Elucidation of glia inflammation mechanisms common to degeneration and demyelination by novel pathogenic microglia

2024 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23K18266
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 吉良 潤一 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 浩雄 令和健康科学大学, リハビリテーション学部, 教授 (00701830) ; 竹内 英之 国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (30362213) ; 今村 友裕 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122) ; Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107) ; 松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 講師 (70596395) ; 真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
• Project Period (FY): 2023-06-30 – 2025-03-31
• Keywords: 多系統萎縮症 / 脱髄 / 多発性硬化症 / シヌクレイン / ミクログリア / アストログリア / オリゴデンドログリア / 神経炎症

Outline of Annual Research Achievements

神経変性と脱髄は共にグリア炎症により進行性・不可逆性の神経障害を起こす。多系統萎縮症(MSA)は変性疾患だが、oligodendrogliaにalpha-synucelin (alpha-syn)が蓄積し、小脳型(MSA-C)は広範な脱髄を生じる。本研究では、Plp1-tTAとtetO-SNCA*A53Tマウスを交配し、成体oligodendrogliaでA53T変異型ヒトalpha-synを発現する二重トランスジェニックマウスを作製することで、MSA-Cの病態を再現する世界初の急速進行型MSA-Cマウスモデルを樹立した。モデルマウスは8週齢でA53T変異型ヒトalpha-synを発現させると、22週齢で運動障害を発症し、30週齢で死に至った。神経病理学的には脳幹・小脳での脱髄が顕著で、microglia、astrogliaの浸潤と神経細胞の脱落が30週齢までに進行した。Alpha-synオリゴマーは9週齢でoligodendrogliaに出現し、その後にmicrogliaやastroglia、神経細胞へ広がった。脳より単離したmicrogliaの単一細胞RNAシークエンス解析により、炎症性サイトカインやalpha-syn貪食に関わる分子を豊富に発現する新規病原性microglia群の同定に成功した。新規病原性microgliaは、発症に伴って増加し、脳に蓄積したalpha-synに密接していた。このmicrogliaはBruton type tyrosine kinase (BTK)を豊富に発現していた。中枢神経移行性のBTK阻害薬の発症時からの経口投与は、vehicle投与群に比し有意にMSA-Cを改善した。したがって、この新規炎症性microgliaは、脱髄に重要な役割を演じる病原性細胞と結論した。

Research Products

• [Journal Article] Blood Exosome Connexins and Small RNAs Related to Demyelinating Disease Activity. (2025)
  • Author(s): Maimaitijiang G, Kira J, Nakamura Y, Watanabe M, Takase EO, Nagata S, Sakoda A, Zhang X, Masaki K, Yamasaki R, Isobe N, Yamaguchi H, Imamura T.
  • Journal Title: Annals of Clinical and Translational Neurology Volume: 12 Pages: 538-555
  • DOI: 10.1002/acn3.52307
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel model of multiple system atrophy-cerebellar variant reveals a unique microglia subset associated with aggressive α-synucleinopathy. (2024)
  • Author(s): Yamaguchi H, Nishimura Y, Matsuse D, Masaki K, Tanaka T, Saiga T, Harada M, Sekiya H, Dickson DW, Matsuo E, Tanaka KF, Yamasaki R, Isobe N, Kira J.
  • Journal Title: Brain Behaviour Immunity Volume: 121 Pages: 122-141
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2024.07.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Astroglial connexin 43 is a novel therapeutic target for chronic multiple sclerosis model (2024)
  • Author(s): Takase EO, Yamasaki R, Nagata S, Watanabe M, Masaki K, Yamaguchi H, Kira J, Takeuchi H, Noriko Isobe.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 14 Pages: 10877
  • DOI: 10.1038/s41598-024-61508-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Differential roles of phosphorylated α-synuclein and oligomers in a novel multiple system atrophy cerebellar type model. (2024)
  • Author(s): Masaya Harada， Katsuhisa Masaki，Hiroaki Sekiya，Dai Matsuse，Hiroo Yamaguchi， Yuji Nishimura，Ezgi Ozdemir Takase， Eizo Tanaka，Tatsunori Tanaka，Yuu-ichi Kira，Dennis W. Dickson，Kei Fujishima，Eriko Matsuo， Ryo Yamasaki，Hideyuki Takeuchi，Takayuki Taniwaki，Noriko Isobe，Jun-ichi Kira.
  • Organizer: 第65回日本神経病理学会総会学術研究会
• [Presentation] Glia-neuron transmission of alpha-synuclein oligomers in an aggressive multiple system atrophy model (2024)
  • Author(s): Masaya Harada， Katsuhisa Masaki， Hiroaki Sekiya， Dai Matsuse， Hiroo Yamaguchi， Yuji Nishimura， Ezgi Ozdemir Takase， Eizo Tanaka， Tatsunori Tanaka， Yuu-ichi Kira， Dennis W. Dickson， Kei Fujishima， Eriko Matsuo， Ryo Yamasaki， Hideyuki Takeuchi， Takayuki Taniwaki， Noriko Isobe， Jun-ichi Kira
  • Organizer: 第65回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Targeting astroglial connexin in chronic multiple sclerosis animal model therapy. (2024)
  • Author(s): Ezgi Ozdemir Takase, Ryo Yamasaki, Satoshi Nagata, Mitsuru Watanabe, Katsuhisa Masaki, Hiroo Yamaguchi, Jun-ichi Kira, Hideyuki Takeuchi, Noriko Isobe.
  • Organizer: 第47回日本神経科学大会
• [Presentation] Inhibiting astroglial connexin mitigates restores synaptic loss in animal model of chronic multiple sclerosis (2024)
  • Author(s): Ezgi Ozdemir Takase, Ryo Yamasaki, Satoshi Nagata, Mitsuru Watanabe, Katsuhisa Masaki, Hiroo Yamaguchi, Jun-ichi Kira, Hideyuki Takeuchi, Noriko Isobe.
  • Organizer: 第36回日本神経免疫学会学術集会
• [Book] Neuroimmune diseases; from cells to the living brain. (2024)
  • Author(s): Kira J, Isobe N
  • Total Pages: 38
  • Publisher: Springer