2024 Fiscal Year Final Research Report

Elucidation of glia inflammation mechanisms common to degeneration and demyelination by novel pathogenic microglia

Research Project

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Project/Area Number	23K18266
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
Research Institution	International University of Health and Welfare
Principal Investigator	Kira Jun-ichi 国際医療福祉大学, 医学研究科, 教授 (40183305)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山口浩雄令和健康科学大学, リハビリテーション学部, 教授 (00701830) 竹内英之国際医療福祉大学, 医学部, 教授 (30362213) 今村友裕国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122) Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107) 松瀬大九州大学, 医学研究院, 講師 (70596395) 真崎勝久九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
Project Period (FY)	2023-06-30 – 2025-03-31
Keywords	脱髄 / 多系統萎縮症 / 多発性硬化症 / シヌクレイン / 小脳型 / 進行型 / ミクログリア / コネキシン
Outline of Final Research Achievements	We developed a rapidly progressive multiple system atrophy-cerebellar (MSA-C) mouse model. Plp1-tTA::tetO-SNCA*A53T transgenic (Tg) mice that express mutant A53T α-synuclein (α-syn) in oligodendroglia from 8 weeks and develop MSA-C at 22 weeks reaching mortality at 30 weeks. Tg mice had abundant phosphorylated α-syn (pα-syn) deposits and glial inflammation in the brainstem/cerebellum. Single-cell RNA sequencing of CD11b-positive microglia isolated from brainstem/cerebellum and spinal cord of Tg mice revealed a unique microglia cluster that highly expresses Toll-like receptor 2, transglutaminase 2, arginase-1, and various inflammatory cytokines compared to other clusters. These microglia surrounded pα-syn aggregates and increased after the onset of MSA-C. Therefore, we named these microglia as α-synucleinopathy-associated microglia (SAM). A centrally acting pan-Cx blocker, INI-0602, attenuated disease progression and pα-syn burden in Tg mice.
Free Research Field	神経内科学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	本研究で、従来モデルのなかった、急速に進行する多系統萎縮症―小脳型(MSA-C)のマウスモデルの開発に成功し、ユニークな炎症性ミクログリア群を同定することに成功した。このミクログリア群は、凝集沈着したリン酸化α-synに密着し、発症に伴い増加することから病原性と考えられた。類似の特徴を持つミクログリアを、ヒトMSA-Cや進行型多発性硬化症剖検脳病巣でも認めた。このモデルは、病原性ミクログリアを標的とした治療法開発に極めて有用と考えられる。私たちが開発した中枢神経高移行性コネキシン43阻害薬はこのモデルマウスの障害の進行を有意に遅らせたことから、将来の治療開発の展望が開けた。