New efficacy of inhaled GM-CSF therapy.

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20H03688
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 菊地 利明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (10280926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田澤 立之 東京医科歯科大学, 学生支援・保健管理機構, 教授 (70301041) ; 中田 光 新潟大学, 医歯学総合病院, 特任教授 (80207802) ; 鈴木 拓児 自治医科大学, 医学部, 教授 (80344670)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: GM-CSF / マクロファージ / ARDS / 肺非結核性抗酸菌症

Outline of Annual Research Achievements

肺胞蛋白症患者への有用性を示したGM-CSF吸入療法は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）や肺非結核性抗酸菌（NTM）症に対しても効果が認められている。しかしその効能メカニズムは不明である。これに対しわれわれは、肺胞マクロファージ（肺胞M）と間質性マクロファージ（間質性M）、に着目した。肺胞Mは、胎児期に生着した前駆細胞が自己複製を繰り返しながら、肺胞腔で肺の恒常性を維持している：サーファクタント量を調整し、絶えず流入してくる外来吸入物質に対して過剰な免疫応答を抑制している。一方、間質性Mは、末梢血単球から分化し、肺の間質に分布する組織マクロファージとして見つかった。間質性Mは炎症惹起性と高い組織再構築能を有し、肺内微小環境の変化によって失われた肺胞Mを置換して、一部肺胞腔内にも分布することがわかってきた。そこで本研究では、GM-CSF吸入療法の効能メカニズムとして「肺胞M/間質性Mのバランス」を取り上げ、ARDSや肺NTM症の新たな治療戦略としてGM-CSF吸入療法の確立を目指す。研究初年度に当たる今年度は、カニクイザルにヒトGM-CSFを吸入で投与した前臨床試験の保存検体を用いて、GM-CSFを吸入することによって惹起される宿主免疫応答を探索的に解析した。具体的には、GM-CSF投与前、投与後1日、8日、28日、92、176日後の血清を用いて、その血清中の8種類のサイトカイン（IL-1β、IL-1RA、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IL-23、TNF-α）をマルチプレックスイムノアッセイ法で定量した。GM-CSF投与92日後と176日後に、サイトカイン量の軽度の上昇が確認された。今後は、当初の計画の通り、GM-CSF吸入の作用機序として注目しているスカベンジャー受容体について、欠損マウスを用いた解析の準備を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究初年度に当たる今年度は、、GM-CSFを吸入することによって惹起される宿主免疫応答を探索的に解析した。具体的には、カニクイザルにヒトGM-CSFを吸入で投与した前臨床試験（組換え型ヒトGM-CSF蛋白質を吸入で投与）の保存検体（GM-CSF投与前、投与後1日、8日、28日、92、176日後の血清）を用いて、その血清中の8種類のサイトカイン（IL-1β、IL-1RA、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IL-23、TNF-α）をマルチプレックスイムノアッセイ法で定量した。GM-CSF投与92日後と176日後に、サイトカイン量の軽度の上昇が確認された。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画の通り、GM-CSF吸入の作用機序として注目しているスカベンジャー受容体について、欠損マウスを用いた解析を行う。CRISPR/Cas9システムを用いて欠損マウスを作製するために、現在そのガイドRNA設計と活性の確認を進めている。

Research Products

• [Journal Article] A Phase II Study of Osimertinib Combined With Platinum Plus Pemetrexed in Patients With EGFR-Mutated Advanced Non-Small-cell Lung Cancer: The OPAL Study (NEJ032C/LOGIK1801) (2021)
  • Author(s): Asahina H, Tanaka K, Morita S, Maemondo M, Seike M, Okamoto I, Oizumi S, Kagamu H, Takahashi K, Kikuchi T, Isobe T, Sugio K, Kobayashi K.
  • Journal Title: Clin Lung Cancer Volume: 22 Pages: 147-151
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2020.09.023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical manifestations of adult patients requiring influenza-associated hospitalization: A prospective multicenter cohort study in Japan via internet surveillance (2021)
  • Author(s): Ishida T, Seki M, Oishi K, Tateda K, Fujita J, Kadota JI, Kawana A, Izumikawa K, Kikuchi T, Ohmagari N, Yamada M, Maruyama T, Takazono T, Miki M, Miyazaki Y, Yamazaki Y, Kakeya H, Ogawa K, Nagai H, Watanabe A.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: 27 Pages: 480-485
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2020.10.021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Disseminated Varicella-zoster Virus Infection Causing Fatal Pneumonia in an Immunocompromised Patient with Chronic Interstitial Pneumonia (2021)
  • Author(s): Ueno H, Hayashi M, Nagumo S, Ichikawa K, Aoki N, Ohshima Y, Watanabe S, Koya T, Abテゥ T, Ohashi R, Ajioka Y, Kikuchi T.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 60 Pages: 1077-1082
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5396-20
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association between extended-spectrum ホイ-lactamase-producing Escherichia coli and oral third-generation cephalosporins (2021)
  • Author(s): Hosokawa H, Mitsuboshi S, Isobe H, Kobayashi K, Moro H, Kikuchi T.
  • Journal Title: Infect Control Hosp Epidemiol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1017/ice.2020.1400
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Combination therapy of cisplatin with cilastatin enables an increased dose of cisplatin, enhancing its antitumor effect by suppression of nephrotoxicity (2021)
  • Author(s): Arita M, Watanabe S, Aoki N, Kuwahara S, Suzuki R, Goto S, Abe Y, Takahashi M, Sato M, Hokari S, Ohtsubo A, Shoji S, Nozaki K, Ichikawa K, Kondo R, Hayashi M, Ohshima Y, Kabasawa H, Hosojima M, Koya T, Saito A, Kikuchi T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Pages: 750
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80853-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical Aspects of Pulmonary Nontuberculous Mycobacteriosis (2021)
  • Author(s): Moro H, Kikuchi T.
  • Journal Title: Intern Med Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4361-19
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Valuable Insights into the Immune Responses against Coronavirus Disease 2019 (2021)
  • Author(s): Kikuchi T.
  • Journal Title: JMA J Volume: 4 Pages: 61-62
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0095
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of bronchiolitis obliterans after living-donor renal transplantation (2021)
  • Author(s): Hayashi M, Hokari S, Aoki N, Ohshima Y, Watanabe S, Koya T, Tasaki M, Saito K, Kikuchi T.
  • Journal Title: Respir Investig Volume: 59 Pages: 367-371
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.12.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A prospective phase II study of multimodal prophylactic treatment for afatinib-induced adverse events in advanced non-small cell lung cancer (Niigata Lung Cancer Treatment Group 1401) (2021)
  • Author(s): Okajima M, Miura S, Watanabe S, Tanaka H, Ito K, Ishida T, Makino M, Iwashima A, Matsumoto N, Sato K, Ichikawa K, Abe T, Yoshizawa H, Kikuchi T.
  • Journal Title: Transl Lung Cancer Res Volume: 10 Pages: 252-260
  • DOI: 10.21037/tlcr-20-649
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chronic Hypercapnic Respiratory Failure in an Adult Patient with Silver-Russell Syndrome: A Case Report (2021)
  • Author(s): Hakamata M, Hokari S, Ohshima Y, Kagami M, Saito S, Motoike IN, Abe T, Aoki N, Hayashi M, Watanabe S, Koya T, Kikuchi T.
  • Journal Title: Intern Med Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5479-20
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ONO-7475, a Novel AXL Inhibitor, Suppresses the Adaptive Resistance to Initial EGFR-TKI Treatment in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer (2020)
  • Author(s): Okura N, Nishioka N, Yamada T, Taniguchi H, Tanimura K, Katayama Y, Yoshimura A, Watanabe S, Kikuchi T, Shiotsu S, Kitazaki T, Nishiyama A, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Uehara H, Horinaka M, Sakai T, Tanaka K, Kozaki R, Yano S, Takayama K.
  • Journal Title: Clin Cancer Res Volume: 26 Pages: 2244-2256
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic significance of the radiologic features of pneumonitis induced by anti-PD-1 therapy (2020)
  • Author(s): Watanabe S, Ota T, Hayashi M, Ishikawa H, Otsubo A, Shoji S, Nozaki K, Ichikawa K, Kondo R, Miyabayashi T, Miura S, Tanaka H, Abe T, Okajima M, Terada M, Ishida T, Iwashima A, Sato K, Yoshizawa H, Kikuchi T.
  • Journal Title: Cancer Med Volume: 9 Pages: 3070-3077
  • DOI: 10.1002/cam4.2974
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Management of Exercise-Induced Bronchoconstriction in Athletes (2020)
  • Author(s): Koya T, Ueno H, Hasegawa T, Arakawa M, Kikuchi T.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Pract Volume: 8 Pages: 2183-2192
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2020.03.011
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] COVID-19 outbreak: An elusive enemy (2020)
  • Author(s): Kikuchi T.
  • Journal Title: Respir Investig Volume: 58 Pages: 225-226
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.03.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distribution of Legionella species and serogroups in patients with culture-confirmed Legionella pneumonia (2020)
  • Author(s): Miyashita N, Higa F, Aoki Y, Kikuchi T, Seki M, Tateda K, Maki N, Uchino K, Ogasawara K, Kiyota H, Watanabe A.
  • Journal Title: J Infect Chemother Volume: 26 Pages: 411-417
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.12.016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Does the gut microbiota play a key role in PD-1/PD-L1 blockade therapy? (2020)
  • Author(s): Watanabe S, Kikuchi T.
  • Journal Title: Transl Lung Cancer Res Volume: 9 Pages: 438-440
  • DOI: 10.21037/tlcr.2020.03.31
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Higher genome mutation rates of Beijing lineage of Mycobacterium tuberculosis during human infection (2020)
  • Author(s): Hakamata M, Takihara H, Iwamoto T, Tamaru A, Hashimoto A, Tanaka T, Kaboso SA, Gebretsadik G, Ilinov A, Yokoyama A, Ozeki Y, Nishiyama A, Tateishi Y, Moro H, Kikuchi T, Okuda S, Matsumoto S.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Pages: 17997
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75028-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A study of factors related to asthma exacerbation using a questionnaire survey in Niigata Prefecture, Japan (2020)
  • Author(s): Ueno H, Koya T, Hasegawa T, Hayashi M, Yoshizawa K, Suzuki E, Kikuchi T; the Niigata Asthma Treatment Study Group.
  • Journal Title: Asian Pac J Allergy Immunol Volume: 38 Pages: 108-113
  • DOI: 10.12932/AP-080918-0404
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of cytokine profiles between anti-ARS antibody-positive interstitial lung diseases and those with anti-MDA-5 antibodies (2020)
  • Author(s): Asakawa K, Yoshizawa K, Aoki A, Kimura Y, Tanaka T, Ohashi K, Hayashi M, Kikuchi T, Sato S, Takada T.
  • Journal Title: Clin Rheumatol Volume: 39 Pages: 2171-2178
  • DOI: 10.1007/s10067-020-04984-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cysteinyl Leukotriene Synthesis via Phospholipase A2 Group IV Mediates Exercise-induced Bronchoconstriction and Airway Remodeling (2020)
  • Author(s): Ueno H, Koya T, Takeuchi H, Tsukioka K, Saito A, Kimura Y, Hayashi M, Watanabe S, Hasegawa T, Arakawa M, Kikuchi T.
  • Journal Title: Am J Respir Cell Mol Biol Volume: 63 Pages: 57-66
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0325OC
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Frequent Germline and Somatic Single Nucleotide Variants in the Promoter Region of the Ribosomal RNA Gene in Japanese Lung Adenocarcinoma Patients (2020)
  • Author(s): Ohashi R, Umezu H, Sato A, Abテゥ T, Kondo S, Daigo K, Sato S, Hara N, Miyashita A, Ikeuchi T, Motoyama T, Kishi M, Nagaoka T, Horiuchi K, Shiga A, Okuda S, Sekiya T, Ohtsubo A, Ichikawa K, Kagamu H, Kikuchi T, Watanabe S, Tanuma JI, Schraml P, Hamakubo T, Tsuchida M, Ajioka Y.
  • Journal Title: Cells Volume: 9 Pages: 2409
  • DOI: 10.3390/cells9112409
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The impact of mepolizumab on the sputum level of eosinophil-derived protein in three cases of severe asthma (2020)
  • Author(s): Koya T, Kimura Y, Hayashi M, Hasegawa T, Kikuchi T.
  • Journal Title: Allergol Int Volume: 69 Pages: 639-641
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.03.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 2型呼吸不全と抗ミトコンドリアM2抗体の関係性 (2021)
  • Author(s): 大嶋康義、倉科健司、穂苅諭、永井明日香、鈴木涼子、青木信将、林正周、渡部聡、小屋俊之、菊地利明
  • Organizer: 第30回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会
• [Presentation] 増大するゲノム情報にどう対応するか イチから始めるゲノム感染症学 (2021)
  • Author(s): 菊地利明
  • Organizer: 第179回日本結核・非結核性抗酸菌症学会関東支部学会 第243回日本呼吸器学会関東地方会 合同学会
  • Invited
• [Presentation] A phase II and biomarker study of alectinib combined with bevacizumab in ALK-positive non-small cell lung cancer (2020)
  • Author(s): 渡部聡、坂井和子、松本尚也、古塩純、石田晃、阿部徹哉、石川大輔、田中知宏、大坪亜矢、庄子聡、野嵜幸一郎、市川紘将、近藤利恵、青木亜美、梶原大季、小山建一、三浦理、吉澤弘久、西尾和人、菊地利明
  • Organizer: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 小細胞肺癌細胞と非小細胞肺癌細胞におけるTTF-1結合領域の比較解析 (2020)
  • Author(s): 穂苅諭、田村佑介、金田篤志、桂彰宏、森川真大、江幡正悟、堤修一、石川雄一、油谷浩幸、菊地利明、宮園浩平、鯉沼代造
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 肺非結核性抗酸菌症の菌側因子 (2020)
  • Author(s): 菊地利明
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
  • Invited
• [Presentation] 非結核性抗酸菌症 国内疫学データ、治療の現状と問題点 (2020)
  • Author(s): 菊地利明
  • Organizer: 第94回日本感染症学会総会学術講演会
  • Invited
• [Book] 非結核性抗酸菌症マネジメント：咳と痰をどうみるか？【電子版付】 (2020)
  • Author(s): 菊地利明
  • Total Pages: 208
  • Publisher: 日本医事新報社
  • ISBN: 978-4-7849-4937-3
• [Book] 今日の治療指針 2020年版［デスク判］ (2020)
  • Author(s): 菊地利明
  • Total Pages: 2115
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03939-0
• [Remarks] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 呼吸器・感染症内科学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/resp/welcome.html