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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Development of Phototherapeutic Drugs and Elucidation of Single Molecule Dynamics Using Highly Bright Stable Quantum Dots and Innovative 3D cell system

Research Project

Project/Area Number 21H01753
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

高野 勇太  北海道大学, 電子科学研究所, 准教授 (60580115)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮武 由甲子  北海道大学, 医学研究院, 助教 (10421984)
平田 恵理  北海道大学, 歯学研究院, 助教 (10722019)
山田 勇磨  北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (60451431)
繁富 香織  北海道大学, 高等教育推進機構, 特任准教授 (90431816)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Keywords量子ドット凝集体 / 三次元培養 / 光増感剤 / 活性酸素 / ミトコンドリア / 周囲炎
Outline of Annual Research Achievements

本年度は、当初計画通り「(I):3D培養系で高い浸透性・発光性・安定性をもつ機能化量子ドットの合成と培養組織内動態の解明(1~2年目計画)」と「(II):マイクロ組織内の分子動態解明を利用した高効果光がん治療薬の開発(2~3年目計画)」を遂行した。(I)について、量子ドットの化学修飾法について確立するとともに、表面修飾に応じた3次元培養細胞における動態を解明した。端的には、化合物の拡散において2次元培養細胞系に比べて3次元培養細胞では概ね10倍~20倍の時間を要することをタイムラプス顕微鏡観察で明らかにした。現在は、この知見を利用した光殺がん効果の検証を行っている。
また量子ドットの機能化に関して、従来のように単体の量子ドットを利用した発光ラベルの他に、量子ドット凝集体を利用することでより長時間露光や環境変化に対しても安定に発光をつづける発光ラベルが得られることを見出した(論文準備中)。この知見は、長時間観察が必要になることの多い3次元培養細胞系において、有用な発光ラベル調製法となりえる。また言い換えると、3次元細胞系を基軸にした展開を行っていた本研究ゆえに見いだせた知見である。
また(II)に関して、各種光増感剤の改良・新規開発を行った。我々がこれまでも用いているπ拡張型ポルフィリン分子(rTPA)を利用した系(成果論文1報)の他、一重項酸素の検知を同時に行える光増感剤の開発に成功した(成果論文2報)。前者では、DDSキャリアと複合化したrTPAにおいて、DDSキャリアとrTPAの至適混合比の効果を見出した。π拡張型ポルフィリンなどの分子では、分子凝集により光増感作用が減弱される。この減弱を混合比の最適化によって最小化できることを見出した。今後は、本研究による開発分子をもとに、量子ドット発光ラベルとの複合化により、高効果光がん治療薬向け化合物を開発する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、当初計画通り「(I):3D培養系で高い浸透性・発光性・安定性をもつ機能化量子ドットの合成と培養組織内動態の解明(研究1~2年目計画)」を概ね終了し、3年目開始現在において「(II):マイクロ組織内の分子動態解明を利用した高効果光がん治療薬の開発(研究2~3年目計画)」を中心に研究遂行している。現状では、量子ドットと光増感剤分子に関する研究を併行して進めていることが多いが、今後は、量子ドットに光殺がん化合物を担持した量子ドット-rTPA複合体などを開発し、その効果の検証とブラッシュアップを行うことで、高効果光がん治療薬向けの化合物の完成に向かう。
さらに研究を若干前倒しして「(III):マイクロ組織を活用した光治療薬開発プロセスの一般化(研究3~4年目計画)」の一部にも着手し、歯科医療応用に向けた実験を開始した。細菌実験と3次元細胞培養系の利用をベースに、歯科向け光治療薬開発への基盤を整えた。
一方で、3次元培養基板自身の改良についても検討を重ねている。これまでできなかった96ウェルプレートでのアッセイなどの可能性を検証中である。
以上のように、研究は申請書記載の当初計画案にそっておおむね順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

今後は、これまでの知見をもとに開発した分子群、量子ドット複合体群およびナノカーボン複合体群を用いて「(II):マイクロ組織内の分子動態解明を利用した高効果光がん治療薬の開発」に関して2次元細胞および3次元細胞内での動態検証と光機能性効果の実証を行う。レーザー顕微鏡を用いた1分子レベル観察や長時間タイムラプス観察により、効果的な光治療薬に必要な要件を明らかにする。また、光増感剤について、すでに用いているrTPA等の他に、近赤外光を効率よく吸収し、殺がん細胞効果を発揮する分子やナノ物質の新規開発も行い、最終目的化合物のバリエーションを増強する。さらに、リポソーム型ドラッグデリバリキャリアとの複合化による機能化を検討する。ドラッグデリバリキャリアに内包させる殺がん化合物の極性とキャリアのマッチングをもと、殺がん効果の最適化や、細胞内動態の最適化を行う。得られた知見をフィードバックし、「(I):3D培養系で高い浸透性・発光性・安定性をもつ機能化量子ドットの合成と培養組織内動態の解明」の再最適化も視野に入れたうえで、高効果光がん治療薬向けの化合物を作製する。量子ドットについては、表面への化学修飾だけでなく、量子ドット自身の自己組織化を利用した高効率フォトラベルあるいは光機能性材料としての確立も目指す。これら研究の遂行から得られる知見を組み合わせ、3次元細胞に対する高効果光がん治療薬向けの化合物の完成に向かう。
そして「(III):マイクロ組織を活用した光治療薬開発プロセスの一般化」として、歯科応用やミトコンドリア病などの光治療への展開も検討する。

  • Research Products

    (23 results)

All 2022 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (17 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Institut Teknologi Bandung(インドネシア)

    • Country Name
      INDONESIA
    • Counterpart Institution
      Institut Teknologi Bandung
  • [Int'l Joint Research] The university of Melbourne(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      The university of Melbourne
  • [Journal Article] Fine‐tuning the encapsulation of a photosensitizer in nanoparticles reveals the relationship between internal structure and phototherapeutic effects2022

    • Author(s)
      Kubota Fumika、Satrialdi、Takano Yuta、Maeki Masatoshi、Tokeshi Manabu、Harashima Hideyoshi、Yamada Yuma
    • Journal Title

      Journal of Biophotonics

      Volume: 16 Pages: e202200119

    • DOI

      10.1002/jbio.202200119

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Excitation‐Wavelength‐Dependent Functionalities of Temporally Controlled Sensing and Generation of Singlet Oxygen by a Photoexcited State Engineered Rhodamine 6G‐Anthracene Conjugate2022

    • Author(s)
      Zhao Hanjun、Takano Yuta、Sasikumar Devika、Miyatake Yukiko、Biju Vasudevanpillai
    • Journal Title

      Chemistry - A European Journal

      Volume: 28 Pages: e20220201

    • DOI

      10.1002/chem.202202014

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Caging and photo-triggered uncaging of singlet oxygen by excited state engineering of electron donor?acceptor-linked molecular sensors2022

    • Author(s)
      Sasikumar Devika、Takano Yuta、Zhao Hanjun、Kohara Reiko、Hamada Morihiko、Kobori Yasuhiro、Biju Vasudevanpillai
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Pages: 11371

    • DOI

      10.1038/s41598-022-15054-4

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Wavelength-dependent functionality of a fluorescent molecular sensor for singlet oxygen sensing and selective targeting to mitochondria2022

    • Author(s)
      H. Zhao,Y. Takano,V. P. Biju
    • Organizer
      日本化学会北海道支部2022年夏季研究発表会
  • [Presentation] Photofunctional Molecular/Quantum-dot system for 3D-Cancer Phototherapy2022

    • Author(s)
      Yuta Takano
    • Organizer
      The 5th Australia-Belgium-Japan joint online symposium on excitonics and cellular communication
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 光温熱効果がん治療に向けた近赤外光吸収色素分子の開発2022

    • Author(s)
      吉田 和矢,Vasudevan Pillai Biju,髙野 勇太
    • Organizer
      第43回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [Presentation] Near-Infrared Light Absorbing Dye Molecules for Photothermal Cancer Therapy2022

    • Author(s)
      K. Yoshida,Y. Takano,V. P. Biju
    • Organizer
      RIES international symposiumu"拓"
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] π-Extended Porphyrin-based Photosensitizers for Singlet Oxygen Generation2022

    • Author(s)
      Zhao Hanjun,Yuta Takano,Yukiko Miyatake,Vasudevan Pillai Biju
    • Organizer
      RIES international symposiumu"拓"
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Photofunctional Molecular/Quantum-dot System towards 3D-Cancer Phototherapy2022

    • Author(s)
      Yuta Takano
    • Organizer
      The University of Melbourne and Hokkaido University Workshop on Therapeutic Nanomaterials
    • Invited
  • [Presentation] Immunofluorescent Quantum Dots and Silica Particles for SpectroTemporally-Resolved Multimodal Cancer Cell Detection in the Blood2022

    • Author(s)
      Jeladhara Sobhanan,Y. Takano,V. P. Biju
    • Organizer
      International Conference on Chemistry and Applications of Soft Materials (CASM 2022)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Detection of Singlet Oxygen in Solutions and Cells Using a Molecular Sensor with Visible Fluorescence2022

    • Author(s)
      H. Zhao,Y. Takano,V. P. Biju
    • Organizer
      International Conference on Chemistry and Applications of Soft Materials (CASM 2022)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 光温熱効果がん治療に向けた近赤外光吸収色素分子の開発2022

    • Author(s)
      吉田 和矢,Vasudevan Pillai Biju,髙野 勇太
    • Organizer
      2022年光化学討論会
  • [Presentation] An anthracene-linked fluorogenic sensor for mitochondrial localization and wavelength-controlled singlet oxygen detection2022

    • Author(s)
      H. Zhao,Y. Takano,V. P. Biju
    • Organizer
      2022年光化学討論会
  • [Presentation] ロサミン骨格を利用した近赤外光温熱分子の開発2022

    • Author(s)
      吉田 和矢,Vasudevan Pillai Biju,髙野 勇太
    • Organizer
      化学系学協会北海道支部2023年冬期研究会
  • [Presentation] π-Extended Porphyrin Photosensitizers for Near-Infrared Light-Mediated Singlet Oxygen Generation2022

    • Author(s)
      H. Zhao,Y. Takano,V. P. Biju
    • Organizer
      化学系学協会北海道支部2023年冬期研究会
  • [Presentation] 癌の光温熱治療に向けた近赤外光吸収有機分子の開発2022

    • Author(s)
      吉田 和矢,Vasudevan Pillai Biju,髙野 勇太
    • Organizer
      日本化学会103春季年会(2023)
  • [Presentation] Porphyrin-based Near-Infrared Photosensitizers for Singlet Oxygen Generation2022

    • Author(s)
      Zhao Hanjun,髙野 勇太,宮武 由甲子,Vasudevan Pillai Biju
    • Organizer
      日本化学会103春季年会(2023)
  • [Presentation] 近赤外光照射による薬剤放出を可能とするカーボンナノホーンの開発2022

    • Author(s)
      小西大輔,平田恵理 ,高野勇太 ,前田由佳利 ,木村貞仁 ,横山敦郎
    • Organizer
      第52回日本口腔インプラント学会学術大会
  • [Presentation] カーボンナノホーン修飾チタンにおけるマクロファージの極性変化カーボンナノホーン修飾チタンにおけるマクロファージの極性変化2022

    • Author(s)
      木村貞仁,平田恵理,髙野勇太,前田由佳利,坂入正敏,湯田坂雅子,横山敦郎
    • Organizer
      第12 回ナノカーボンバイオシンポジウム
  • [Presentation] ミノサイクリン担持 カーボンナノホーンに対する近赤外光照射による放出制御2022

    • Author(s)
      小西大輔,平田恵理,高野勇太,前田由佳利,木村貞仁,横山敦郎
    • Organizer
      第12 回ナノカーボンバイオシンポジウム
  • [Remarks]

    • URL

      http://bijulab.main.jp/en/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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