2023 Fiscal Year Annual Research Report
複合構造を有する中分子天然物を基盤とした生物活性分子の創製
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21H02068
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
瀧川 紘 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70550755)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 天然有機化合物 / 中分子 / 生物活性分子 / 複合構造 / 天然物合成 / ベンザイン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度は、引き続き複合構造を特徴とする天然物の化学合成と化学修飾に向けた研究を進めた。具体的には、複合型アルカロイドの単量体に関連する標的天然物として、多環式アルカロイド天然物リコプラジンHの合成研究に取り組み、15位にメチル基をもたないモデル化合物の合成を進めた。特に、特徴的な四環性骨格を構築するための鍵中間体の量的供給に注力し、中間体のひずみを解消させるために前駆体の側鎖アルケンを飽和させる方法を採用した。種々検討の結果、高収率で対応する還元体を得ることに成功したが、還元体から対応する大環状アミドの構築に問題が生じることが判明した。
また、天然物を起点とした構造多様化を念頭に、芳香環のピンポイント導入を目的としたベンザインの新奇分子内反応の開発を引き続き検討した。昨年度までに開発した他の分子との接着部位を備えた高反応性化学種ベンザインの前駆体を用いて、いくつかの新規分子修飾法の開発に成功した。すなわち、一昨年度に見出したヘテロ芳香環置換アルキンとの反応の検討を継続し、様々な含窒素芳香環置換アルキンとの反応が進行することを明らかにした。一方、同じく一昨年度に偶然見出した新規シクロプロパン化反応の検討では、基質適用範囲に制限があることが分かった。これらの研究を通じて、単量体天然物の全合成や分子修飾の展開において一定の進展が得られたものの、複合構造を有する天然物の合成研究に向けては課題も残された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
現在までの進捗状況は概ね順調であるものの、一部の研究項目においてやや遅れが生じている。複合型天然物に関連した標的化合物であるリコプラジンHの全合成研究では、特徴的な四環性骨格の構築に向けて有望な知見を得ることができた。特に、鍵中間体の量的供給を可能にする合成ルートの確立は大きな進展である。一方で、還元体から対応する大環状アミドの構築に問題が生じたことから、全合成の達成にはさらなる検討が必要な状況である。また、不斉合成や複合体の形成に関する検討は、次年度以降の課題として残された。一方、天然物の芳香環修飾に資する合成手法の開発については、独自のベンザイン前駆体を用いた新規反応の開発に注力した。特に、ヘテロ芳香環置換アルキンとの環化付加反応の進行や、基質適用範囲の拡大は分子修飾法として有用な知見である。また、研究の過程で偶然発見された新規シクロプロパン化反応についても、更なる展開が期待できる結果が得られた。ただし、新規シクロプロパン化反応については、基質適用範囲に制限があることが判明しており、反応条件の最適化が必要である。以上の成果をもとに、学会発表（９件）など、一定の成果を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
リコプラジンHの合成研究においては、還元体から大環状アミドを構築する際の問題点を解決するため、反応条件の最適化や代替合成ルートの探索を行う。また、全合成達成後は、不斉合成や複合体化の検討を進め、合成サンプルの生物活性試験についても検討する。ベンザインを用いた新規反応の開発では、ヘテロ芳香環置換アルキンとの環化付加反応について、基質適用範囲の拡大と反応機構の解明を進める。また、新規シクロプロパン化反応については、計算化学的手法を用いて反応の成否を決める要因について調査し、更なる反応条件の最適化を図る。本研究期間内に得られた成果については、速やかに必要なデータを収集し、論文として報告することを目指す。研究の推進に当たっては、学内、学外の研究者との議論を積極的に図り、新たな知見やアイデアを取り入れながら研究を展開する。
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