2022 Fiscal Year Annual Research Report
難治性リンパ腫の免疫回避機構の解明と新しい治療法の開発
| Project/Area Number |
21H02701
|
|---|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | Niigata University |
|---|
Principal Investigator |
高田 尚良 新潟大学, 医歯学系, 助教 (90580259)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 修二郎 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00512310)
近藤 英作 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30252951)
齋藤 憲 新潟医療福祉大学, 医療技術学部, 教授 (70426584)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
|
| Keywords | リンパ腫 / 宿主免疫細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は前年度に引き続きRNAシークエンスより得られた情報から宿主免疫細胞へ影響を及ぼす可能性のある、有望な遺伝子を抽出し、この遺伝子に着目した以下のような機能解析を行った。
（1）in vitroにおける解析：細胞傷害性T細胞とMHC class I分子のノックアウト細胞株との共培養実験を行い、細胞傷害性T細胞の表現型の変化（特にexhaustion marker)に着目した解析を行った。次に着目している分子の阻害薬を投与し、同様の共培養実験を行い、非投与群と比較して細胞傷害性T細胞の表現型の変化を解析した。興味深いことに、阻害薬投与ではexhaustionからの回復がみられ、MHC分子低下により着目分子を介した宿主免疫環境における影響が示唆された。
（2）患者検体におけるvalidation：次に前年度で収集した患者検体（ホルマリン固定パラフィン包埋検体：N=90例程度）を用いてtissue microarrayを作成し、着目分子とMHC class I分子の免疫組織化学的検索を行い、これらの分子の発現に排他的関係にあることが証明された。また、蛍光多重染色を用い、着目分子の発現がある症例において宿主免疫細胞（特にexhaustion markerを有する細胞傷害性T細胞)が多く存在することがわかり、in vitroの実験結果を支持する結果と考えられた。
（3）マウス由来Bリンパ腫細胞株において同様にMHC class IをCRISPR-Cas9システムを用いてノックアウトを行い、ヒト由来細胞株と同様に着目分子が上昇することをRNAおよびタンパクレベルで見いだした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
in vitroの実験、患者組織の実験を行い着目分子のvalidation解析を行うことができ、またマウス由来細胞株でも同様の結果が得られ、着目分子がさらに有望であることを確認することができた。おおむね順調に進展していると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
今年度はノックアウトした細胞株をマウスに移植し、腫瘍増殖能や宿主免疫環境の変化を解析する。また、in vitroと同様に抗体医薬での治療実験を行い、宿主免疫環境の変化についてsingle cell RNAseqを行い解析する。また、着目分子とMHC class Iとの関連についての分子生物学的な解析をすすめることを予定している。
|
-
-
[Journal Article] Combinatorial treatment rescues tumour-microenvironment-mediated attenuation of MALT1 inhibitors in B-cell lymphomas2023
Author(s)
Shah SB, Carlson CR, Lai K, Zhong Z, Marsico G, Lee KM, Felix Velez NE, Abeles EB, Allam M, Hu T, Walter LD, Martin KE, Gandhi K, Butler SD, Puri R, McCleary-Wheeler AL, Tam W, Elemento O, Takata K, Steidl C, Scott DW, Fontan L, Ueno H, Cosgrove BD, Inghirami G, Garcia AJ, Coskun AF, Koff JL, Melnick A, Singh A.
-
Journal Title
Nat. Meterials
Volume: 22
Pages: 511-523
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Single-cell spatial analysis of tumor immune architecture in diffuse large B-cell lymphoma2022
Author(s)
Colombo AR, Hav M, Singh M, Xu A, Gamboa A, Lemos T, Gerdtsson E, Chen D, Houldsworth J, Shaknovich R, Aoki T, Chong L, Takata K, Chavez EA, Steidl C, Hicks J, Kuhn P, Siddiqi I, Merchant A.
-
Journal Title
Blood Advances
Volume: 23
Pages: 4675-4690
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Unmasking the suppressed immunopeptidome of EZH2 mutated diffuse large B-cell lymphomas with combination drug treatment.2022
Author(s)
Bourne CM, Mun SS, Dao T, Aretz ZEH, Molvi Z, Gejman RS, Daman A, Takata K, Steidl C, Klatt MG, Scheinberg DA.
-
Journal Title
Blood Advances
Volume: 26
Pages: 4107-4121
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Targeting refractory mantle cell lymphoma for imaging and therapy using C-X-C chemokine receptor type 4 radioligands.2022
Author(s)
Kwon D, Takata K, Zhang Z, Chong L, Fraser B, Zeisler J, Miyata-Takata T, Merkens H, Rousseau J, Aoki T, Kuo HT, Tan R, Zhang C, Lau J, Villa D, Uribe CF, Lin KS, Steidl C, Benard F.
-
Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 28
Pages: 1628-1639
DOI
Peer Reviewed
-
[Presentation] Integrated Single Cell Analysis Reveals Co-Evolution of Malignant B Cells and the Tumor Microenvironment in Transformed Follicular Lymphoma2022
Author(s)
Clementine Sarkozy, Shaocheng Wu, Katsuyoshi Takata, Tomohiro Aoki, Susana Ben-Neria, Katy Milne, Brad H Nelson, Andrew P. Weng, David W. Scott, Jeffrey W. Craig*, Christian Steidl, Andrew Roth
Organizer
64th ASH Annual meeting and exposition
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
