2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the changes in tissue stem cell-niche interactions that cause skin autoimmune disorders
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21H02712
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
佐藤 卓 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (40375259)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 皮膚エリテマトーデス / インターフェロン / マクロファージ / インタラクトーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚エリテマトーデス（CLE）や全身性エリテマトーデス（SLE）では、本来は抗ウイルス応答を担うI型インターフェロン（IFN）の異常な生産亢進が発症原因となっている（Nat. Immunol.20:1574,2020）。同疾患の脱毛症は、免疫系が毛包幹細胞を破壊することが原因で発症すると考えられているが、その発症原因としての、毛包幹細胞－ニッチ細胞間相互作用の異常については明らかではない。昨年度までの研究では、CLEマウスモデルの皮膚マクロファージの特徴や性状について、主にバルク細胞の網羅的遺伝子発現解析から検討してきたが、本年度はこの中の病態形成に関わる細胞亜集団を明らかにするために、同細胞集団の１細胞遺伝子発現解析を実施した。これにより、CLEマウスモデルの皮膚マクロファージの詳細な亜集団が明らかになり、各々の遺伝子発現プロファイルから特に病態形成に関わる可能性の高い亜集団を見出すことができた。これらの集団の中には、これまでに見出しした、毛包形成の遅延に関わるマクロファージ集団とは異なる、皮膚繊維化に関わる可能性が示唆されるマクロファージ集団も見出された。また、同じ皮膚組織の非免疫細胞についても同時に１細胞遺伝子発現解析を実施し、両細胞サンプルの統合データについてインタラクトーム解析（リガンドー受容体相互作用）を実施し、これらのマクロファージが皮膚に集積し病態を形成する機構を推定することができた。
また、共同研究により皮膚で非感染性にインターフェロン生産が亢進するヒト疾患の皮膚検体において、同様のマクロファージが病変局所に分布すること見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、マクロファージの１細胞遺伝子発現を実施したことで、詳細な亜集団を特定でき、また、１細胞レベルのマロファージ－非免疫細胞のインタラクトーム解析から、これまでのバルク細胞の解析では得られなかった病態形成に関わる分子基盤についての情報を得ることができた。
また、ヒト検体の解析（in situ hybridization）についても、共同研究により様々な皮膚自己免疫、自己炎症疾患について実施できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究に用いるCLEモデルマウスは、IFN受容体を欠損することで全ての皮膚病態が完全に回復することから、現在その作用点を特定すべく、様々な細胞特異的にIFN受容体を欠損するCLEモデルマウスの作製を進めている。当該マウスは順調に交配が進んでおり、すでに解析可能となっている。次年度は、これらの作製したマウスについて、皮膚病変形成や、マクロファージ集団の解析を進めることで、皮膚病態形成の起点細胞を明らかにする。特に、当該マウスにおいてIFNシグナル過剰により皮膚繊維化が生じるメカニズムに着目する。
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