2023 Fiscal Year Annual Research Report
New development of research to elucidate the intracellular adaptation mechanism of genital chlamydia unraveled from its similarity to cancer cells
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21H02726
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
山口 博之 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (40221650)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 眞二 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (40207882)
THAPA JEEWAN 北海道大学, 人獣共通感染症国際共同研究所, 助教 (40837449)
大久保 寅彦 北海道大学, 保健科学研究院, 講師 (90762196)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | クラミジア・トラコマティス / 低酸素 / 癌細胞 / PI3K/AKTシグナル / ミトコンドリア / ドラッグ・スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
性感染症の原因であるクラミジア(Chlamydia trachomatis)が、発癌の危険因子であることが明らかになってきた。それ故にクラミジアの細胞内への適応機構の分子機構の解明はそれら病態形成機序を明らかにする上で極めて重要である。しかしクラミジアは未だ遺伝子改変が困難なこともあってその詳細な分子機構は明らかになっていない。そこで本年度はクラミジアの生存性を指標に既存薬と阻害剤ライブラリーのスクリーニングを行いヒットした化合物の細胞標的分子の情報からクラミジアが細胞内で頼る新たな候補分子(Gab2、PKA、PKG、CREB)の同定に成功した。具体的には、以下の2つの点について明らかにした。
1. 既存薬ライブラリー(約4,000)のスクリーニングでクラミジアの増殖を顕著に抑制した薬剤(抗菌薬を除く)のKEGG情報から標的分子候補を類推し、それら候補分子の阻害剤によるクラミジアの影響を精査することで、クラミジアの細胞内増殖が細胞の恒常性維持に重要なPKA、PKG、CREBを要求することを明らかにした。
2. 細胞は解糖系に依存したATPを産生を促進し細胞死を回避するためにPPI3K-AKT経路を活性化する。私たちの以前の研究でクラミジア感染細胞においてAKTのリン酸化(Ser473)が促進することを明らかにした。そこでPI3K-AKT経路に関わる分子の阻害剤パネルを用いてクラミジアの感受性を元にスクリーニングを行い、その結果を元に主成分解析を行ったところ、クラミジアが細胞内で利用する分子としてアダプター分子が候補として同定された。そこで主要なアダプター分子の一つであるGabをノックダウンした細胞でクラミジアの動態を精査したところ、クラミジアがその細胞内での増殖にGabを要求することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の一つの目標としていたクラミジアが細胞内で利用しているこれまでに報告がなかった新たな分子を複数同定できたのできたことがその理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度は、私たちが本研究を通して発見した細胞内分子のクラミジアが細胞内で増殖する際の役割を分子レベルで明らかにしたい。またクラミジア感染細胞と癌細胞は類似している可能性があるので、既存薬ライブラリーから同定された薬剤について試験管内での癌細胞の増殖と担癌マウスへの効果を調べる予定である。
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