2023 Fiscal Year Annual Research Report
新規細胞機能操作ツールを用いた中枢性疾患発症メカニズムの理解
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21H02752
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
増田 隆博 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80615287)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 脳境界マクロファージ / ミクログリア / 中枢神経系疾患 / 遺伝子改変マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳や脊髄といった中枢神経系組織には、多様なマクロファージが存在する。実質内に存在するミクログリアに加え、髄膜や血管周囲空間には脳境界マクロファージ(CAMs)が存在し、それぞれの分布領域において重要な役割を担っていると考えらえれる。その遺伝子発現プロファイルの類似性が大きな足枷となり、これまでそれぞれの機能を正確に分けて解析されてこなかった。本研究は、申請者が独自に開発したミクログリアおよびCAMs特異的な遺伝子改変マウスを用いて、それぞれの細胞種特異的機能操作ツールを作成し、中枢神経系疾患発症時におけるミクログリアおよびCAMsの動態や分布、遺伝子発現プロファイルに関する時空間的情報を正確に把握し、それぞれの細胞機能を明確にすることで、中枢神経系疾患発症への寄与に関する理解を深めることを目的とした。
本年度は、当初計画を変更し、CAMsの機能解明に必要不可欠なCAMs特異的かつ時間依存的な除去を可能にするマウスの作成とその検証を進めた。昨年度までの網羅的遺伝子発現解析により特定したCAMs特異的発現遺伝子の遺伝子座を標的をしたCreマウスおよびRosa26-Dtrマウスを交配させ、CAMs特異的Dtr発現マウスを作成した。その後、Dtx(ジフテリア毒素)を投与したところ、９割以上のCAMs除去が確認された。一方でミクログリアの細胞数には全く影響が見られたなったことから、非常に高精度なCAMs細胞除去ツールの作製に成功した。さらに、本Creマウスを用いたCAMs特異的な遺伝子改変マウスを新たに数系統作成した。今後は、中枢神経系疾患モデル動物を用いた解析により、CAMsの機能解明を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、自身の研究室の立ち上げに伴い、実験動物施設の移動と実験動物のクリーンナップを行う必要があったため、大幅に予定を変更して研究を行ったが、新たに脳境界マクロファージ除去ツールや細胞種特異的な遺伝子改変マウスを数系統確立でき、中枢性疾患発症におけるCAMsの機能解明を進める上で重要なツールが使用可能になったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに作成したCAMsを標的とした遺伝子改変マウス等を用いて、脳境界マクロファージの存在意義や中枢性疾患発症への関与に焦点を絞った包括的な解析を進め、これまで全く明らかになったいない脳境界マクロファージの疾患発症における役割を明らかにしたい。
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[Journal Article] A comparative analysis of microglial inducible Cre lines2023
Author(s)
Faust Travis E.、Feinberg Philip A.、O’Connor Ciara、Kawaguchi Riki、Chan Andrew、Strasburger Hayley、Frosch Maximilian、Boyle Margaret A.、Masuda Takahiro、Amann Lukas、Knobeloch Klaus-Peter、Prinz Marco、Schaefer Anne、Schafer Dorothy P.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 42
Pages: 113031～113031
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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