2022 Fiscal Year Annual Research Report
Multi-omics technologies to reveal common mechanism of dystrophic and sarcopenic skeletal muscles
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21H02843
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
青木 吉嗣 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 部長 (80534172)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
進藤 英雄 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 副プロジェクト長 (10401027)
本橋 紀夫 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, 室長 (50532727)
バレンタイン ウィリアム 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 遺伝子疾患治療研究部, リサーチフェロー (60792900)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | 筋ジストロフィー / 加齢性筋萎縮 / マルチオミクス解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、DMD遺伝子の変異により、筋細胞膜の裏打ちタンパク質のジストロフィンが欠損し、慢性の経過で筋萎縮が進行する難病である。申請者らは、アンチセンス核酸を用いたエクソン・スキップの基盤研究成果を踏まえ、国産初の核酸医薬品であるビルトラルセンの開発に成功した。一方、超高齢化社会を迎えたわが国では，加齢等に伴う筋萎縮はADL低下の主因である。筋ジストロフィーおよび高齢者の骨格筋では、共通してタイプII筋線維優位の萎縮を認めることから、ジストロフィー筋と加齢性筋萎縮に共通する分子病態が存在すると考えられた。この仮説を実証するため、申請者らは先行研究により、DMDモデルマウスのジストロフィー筋を対象に、超高感度定量質量分析を実施し、タンパク質間相互作用のインタラクトミクス成果を報告し、DMDおよび加齢に伴う筋萎縮に共通する代謝、炎症、筋肉成長経路間のクロストークを明らかにした。しかしながら、筋萎縮病態の包括的な理解には、多階層（マルチ）オミクス解析により筋萎縮の生命現象を詳細に投射し、分子グローバルネットワークの全貌を明らかにすることが必要である。本研究では、マルチオミクスを駆使し、DMDと加齢の筋萎縮に共通する生命現象の全体像解読を目的とする。本研究成果は筋萎縮の複雑な分子病態の解明に基づき、難病のDMDおよび社会的課題であるサルコペニアの克服につながる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和4年度はDMDモデルマウスを対象に、以下の内容で生体膜リピドミクス解析を実施した。
①8週齢、80週齢のmdxマウスおよび野生型マウスを対象に前脛骨筋を採取し、LC-MS/MSリピドミクスによる包括的リン脂質解析により、ホスファチジルコリンなど各分子種の測定を行った。
②8週齢、80週齢のMdxおよび野生型マウスを対象に前脛骨筋を採取し、GC-MS/MSリピドミクス（構成脂肪酸）により各種脂肪酸の分離測定、飽和・不飽和脂肪酸、直鎖・分枝脂肪酸解析を実施した。
③リゾリン脂質アシル転移酵素のmRNA発現レベルをqPCRで解析した。
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| Strategy for Future Research Activity |
R５年度は、マウス研究成果のヒトヘの外挿を目的に、以下①～③に挙げたデュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)患者由来尿細胞を用いたリピドミクス解析を実施する。
①健常尿中細胞を対象にウシ胎児血清ロットの違いが細胞膜リン脂質リピドミクス解析に与える影響を評価する。
②遺伝子疾患治療研究部で保持するヒトDMD MyoD変換尿細胞を対象に、モルフォリノ核酸を用いたエクソン・スキップ前後に細胞膜リン脂質リピドミクス解析を実施する。
③リゾリン脂質アシル転移酵素であるLPCAT1, 2, 3, 4のmRNA発現レベルをqPCRで解析する。
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[Journal Article] Investigating the role of dystrophin isoform deficiency in motor function in Duchenne muscular dystrophy2022
Author(s)
Chesshyre M, Ridout D, Hashimoto Y, Ookubo Y, Torelli S, Maresh K, Ricotti V, Abbott L, Gupta VA, Main M, Ferrari G, Kowala A, Lin YY, Tedesco FS, Scoto M, Baranello G, Manzur A, Aoki Y, Muntoni F.
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Journal Title
J Cachexia Sarcopenia Muscle.
Volume: 2
Pages: 1360-1372
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Brain Dp140 alters glutamatergic transmission and social behaviour in the mdx52 mouse model of Duchenne muscular dystrophy.2022
Author(s)
Hashimoto Y, Kuniishi H, Sakai K, Fukushima Y, Du X, Yamashiro K, Hori K, Imamura M, Hoshino M, Yamada M, Araki T, Sakagami H, Takeda S, Itaka K, Ichinohe N, Muntoni F, Sekiguchi M, Aoki Y.
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Journal Title
Prog Neurobiol.
Volume: 216
Pages: 102288
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Lipidomic Analyses Reveal Specific Alterations of Phosphatidylcholine in Dystrophic Mdx Muscle.2022
Author(s)
Valentine WJ, Mostafa SA, Tokuoka SM, Hamano F, Inagaki NF, Nordin JZ, Motohashi N, Kita Y, Aoki Y, Shimizu T, Shindou H.
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Journal Title
Front Physiol.
Volume: 12
Pages: 698166
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Size-tunable PEG-grafted copolymers as a polymeric nanoruler for passive targeting muscle tissues.2022
Author(s)
Naito M, Watanuki Y, Toh K, Yum J, Kim BS, Taniwaki K, Ogura S, Ishida H, Cho M, Chaya H, Miyajima K, Yamasaki Y, Osada K, Minegishi K, Aoki Y, Miyata K.
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Journal Title
J Control Release.
Volume: 347
Pages: 607-614
DOI
Peer Reviewed / Open Access
