Development of theranostics agents targeting sodium glucose co-transporter

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02865
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 小林 正和 金沢大学, 保健学系, 教授 (30444235)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237) ; 国嶋 崇隆 金沢大学, 薬学系, 教授 (10214975) ; 川井 恵一 金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663) ; 西井 龍一 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 分子イメージング診断治療研究部, グループリーダー (60463212) ; 鷲山 幸信 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (80313675) ; 水谷 明日香 金沢大学, 保健学系, 助教 (00828452)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 核医学 / SPECT / PET / SGLT / 分子イメージング / セラノスティクス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、18F-FDG (2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose)を用いたPET (positron emission tomography)検査の問題点を克服する臨床応用性に優れたNa+共役
能動輸送型糖輸送体SGLT (sodium glucose co-transporter)に高親和性を示すがん分子標的核医学画像診断薬の開発及び評価法の技術基盤の確立を目的とした。FDGが輸送される促進拡散型糖輸送体GLUT (sodium independent glucose transporter)との相同性がなく、かつ6種のサブタイプを有するSGLTの中でも、FDGでは診断困難な脳腫瘍、膵臓がん、前立腺がんに高発現しているSGLT-1/-2により腫瘍に特異的に高集積する新規SGLT分子標的核医学画像診断薬の開発を試みる。2022年度は、SGLTとGLUTの一過性高発現細胞を用いて、2021年度に開発した2種類のヨウ素標識体がSGLTへの特異性を評価した。方法として、遺伝子導入が容易に可能なヒト胎児腎細胞 HEK293株において、GLUT-1/-3 及び SGLT-1/-2 の各プラスミド DNA を用いてtransfection を行い、グルコース輸送体単一発現細胞を作製し、今回開発したヨウ素標識体の有効性を評価した。その結果、ヨウ素標識体AはSGLT-1/-2の両者に親和性が見られ、GLUTとは親和性が見られなかった、ヨウ素標識体PはSGLT-1のみに親和性があった。2023年度は、これらのヨウ素標識体のがん細胞に対する集積性を評価するとともに、in vitro実験で使用したがん細胞を移植した担がんマウスにおける有効性の検討も試みる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の予定通り、これまでSGLTに親和性のある母体化合物を見出し、グルコース輸送体単一発現細胞を利用して、その有用性を確認してきた。しかし、2022年度には、ヒト由来がん細胞を用いた検討を行えなかったため、本研究の進展がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

2023年度は以下の実験手順に従って行う。
1) 各グルコース輸送体(SGLTとGLUT)の遺伝子発現量を確認したヒト由来がん細胞において、開発したヨウ素標識体の集積性を確認する。
2) 2022年度行う予定であったブドウ糖誘導体のSGLT輸送系寄与率評価法を確立する。
3) 新たなヨウ素標識体の開発も試みる。
4) ヒト由来がん細胞を移植した担がんマウスの作成を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] テキサス大学MDアンダーソンがんセンター/National Institutes of Health(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: テキサス大学MDアンダーソンがんセンター/National Institutes of Health
• [Journal Article] A single high-dose irradiation changes accumulation of methotrexate and gene expression levels of SLC and ABC transporters in cancer cells (2023)
  • Author(s): Sato K, Seki T, Mizutani A, Muranaka Y, Hirota S, Nishi K, Yamazaki K, Nishii R, Nakanishi T, Tamai I, Kawai K, Kobayashi M.
  • Journal Title: Frontier in Pharmacology Volume: 13 Pages: 1069321
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.1069321
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biological Distribution after Oral Administration of Radioiodine-Labeled Acetaminophen to Estimate Gastrointestinal Absorption Function via OATPs, OATs, and/or MRPs (2023)
  • Author(s): Sato K, Mizutani A, Muranaka Y, Yao J, Kobayashi M, Yamazaki K, Nishii R, Nishi K, Nakanishi T, Tamai I, Kawai K.
  • Journal Title: Pharmaceutics Volume: 15 Pages: 497～497
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15020497
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Measurement of Hepatic CYP3A4 and 2D6 Activity Using Radioiodine-Labeled O-Desmethylvenlafaxine (2022)
  • Author(s): Mizutani A, Kobayashi M, Aibe R, Muranaka Y, Nishi K, Kitamura M, Suzuki C, Nishii R, Shikano N, Magata Y, Ishida Y, Kunishima M, Kawai K.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Pages: 11458
  • DOI: 10.3390/ijms231911458
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comparison of L- and D-Amino Acids for Bacterial Imaging in Lung Infection Mouse Model (2022)
  • Author(s): Muranaka Y, Mizutani A, Kobayashi M, Nakamoto K, Matsue M, Nishi K, Yamazaki K, Nishii R, Shikano N, Okamoto S, Kawai K.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 23 Pages: 2467
  • DOI: 10.3390/ijms23052467
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Estimation of post-therapeutic liver reserve capacity using 99mTc-GSA scintigraphy prior to carbon-ion radiotherapy for liver tumors (2022)
  • Author(s): Yamazaki K, Nishii R, Mizutani Y, Makishima H, Kaneko T, Isobe Y, Terada T, Tamura K, Imabayashi E, Tani T, Kobayashi M, Wakatsuki M, Tsuji H, Higashi T.
  • Journal Title: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Volume: 50 Pages: 581～592
  • DOI: 10.1007/s00259-022-05985-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 薬剤代謝酵素CYP2D6及びCYP3A4の活性評価を目的とした新規SPECT用画像診断薬の開発 (2022)
  • Author(s): 本田剣仁, 村中由佳, 水谷明日香, 小林正和, 川井恵一
  • Organizer: 第62回日本核医学会学術総会
• [Presentation] Estimation of hepatic CYP3A4 and 2D6 activity by imaging with radioiodine-labeled O-Desmethylvenlafaxine (2022)
  • Author(s): Mizutani A, Kobayashi M, Muranaka Y, Nishi K, Suzuki C, Nishii R, Shikano N, Magata Y, Ishida Y, Kunishima M, Kawai K
  • Organizer: 13th World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • Int'l Joint Research
• [Patent(Industrial Property Rights)] SGLT機能画像診断薬 (2023)
  • Inventor(s): 小林正和，川井恵一，國嶋崇隆，他4名
  • Industrial Property Rights Holder: 小林正和，川井恵一，國嶋崇隆，他4名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-028238
• [Patent(Industrial Property Rights)] がんの有機アニオン系輸送体機能画像診断薬 (2023)
  • Inventor(s): 小林正和，川井恵一, 玉井郁巳，水谷明日香，佐藤翔.
  • Industrial Property Rights Holder: 小林正和，川井恵一, 玉井郁巳，水谷明日香，佐藤翔.
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2023-044359