2021 Fiscal Year Annual Research Report
Role of oxysterol in cardiovascular inflammation
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21H02916
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
的場 哲哉 九州大学, 大学病院, 講師 (20448426)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古賀 純一郎 九州大学, 大学病院, 学術研究員 (10746142)
仲野 泰啓 九州大学, 大学病院, 医員 (30752133)
香月 俊輔 九州大学, 大学病院, 医員 (60641016)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 酸化ステロール / 炎症 / マクロファージ / 急性心筋梗塞 / 冠動脈疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）ヒト生体内で同定される複数の酸化ステロールと危険因子、病態との関係の解明：申請者らが実施したCuVIC Trial（UMIN-CTR ID: UMIN000005597、登録患者211名）において測定された血清酸化ステロールデータをプールした上で、臨床背景因子、冠動脈造影所見、冠動脈イメージング所見、一般血液検査、生化学検査、脂質分画、コレステロール合成・吸収マーカー、炎症マーカー、酸化ストレスマーカーの多変量の共分散構造分析（Covariance Structure Analysis）を行った。腸管吸収がコレステロール摂取によって負、高血圧、糖尿病、スタチンによって正に制御され、血中oxysterolとcampesterolを正に制御していることが示唆された（論文準備中）。
２）酸化ステロールによる炎症惹起の分子機序の解明：マウス腹腔内マクロファージにおいて、7-keto-cholesterolが主要な炎症性サイトカインであるTNF-αおよびケモカインMCP-1の発現を誘導(ELISA, qPCR)した。7-keto-cholesterol投与下でのRNA sequenceプロファイルを多次元尺度構成およびクラスター解析し、7-ketocholesterolが炎症経路およびコレステロール合成経路、ERストレス反応に関わる遺伝子群を誘導することを示した。
３）酸化ステロールの急性心筋梗塞病態における役割と治療標的の解明：マウス心筋虚血再灌流モデルにおいて、7-ketocholesterolの摂取が心筋梗塞サイズを増悪させ、これらが炎症性マクロファージの心臓組織への誘導によって生じることを示した（2,3に関して論文投稿中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動脈硬化性疾患治療においては、LDLコレステロール低値ながら冠動脈疾患リスクの高い「残余リスク」の病態解明が求められている。本研究では、生体内・外での酸化ストレスおよび生体内でのコレステロール異化の過程で生成するコレステロール酸化物である酸化ステロールが、「残余炎症リスク」の原因分子であるという仮説の下、(1)臨床研究においてヒト生体内で同定される複数の酸化ステロールと冠動脈疾患病態との関係を明らかにし、(2)連携した基礎研究において酸化ステロールが炎症を惹起する分子機序を明らかにし、(3)心筋虚血再灌流傷害、心筋梗塞後リモデリングにおける酸化ステロールの役割と治療標的を、臨床研究と基礎研究の連携から明らかにすることを目的とした。
臨床研究においては、すでに入手できたデータの分析によって、当初の仮説の検証は示されつつある。基礎研究においては、虚血再灌流病態における分析が予定通り進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床研究においては、研究結果を踏まえ、コレステロール吸収に関わるデータセットを拡充するため、他施設の協力を得て健常人及び非冠動脈疾患患者の臨床情報及びコレステロール吸収・合成マーカのデータを併せてデータベースを作成する。
基礎研究においては、当初計画に沿って、再灌流を行わない心筋梗塞における心室リモデリング病態の解析を開始する。
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