2022 Fiscal Year Annual Research Report
Inflammation-like reactions within podocytes caused by mitochondrial stress
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21H02936
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tokai University |
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Principal Investigator |
松阪 泰二 東海大学, 医学部, 教授 (50317749)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小泉 賢洋 東海大学, 医学部, 講師 (30566170)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | オルガノイド / ポドサイト / 腎臓病 / ネフローゼ症候群 / ネフロン前駆細胞 / collagen |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[1] 培養ポドサイトにおける傷害機序：hCD25発現ポドサイト株と、マウス初代培養ポドサイトの共培養系で、LMB2添加後にマウスGadd45bが増加する現象は、Gap junction阻害薬(Mecrophenamic acid)やSTING 阻害薬 (C-176)等様々な薬剤で防止されなかった。
[2] 糸球体濾過圧の作用点の特定: LMB2を投与したNEP25マウスにみられるcaspase活性化ポドサイトはロサルタンで減少せず、糸球体濾過圧低下は細胞死を免れた細胞を保全している事が示唆された。
[3] 腎臓オルガネラのポドサイトの傷害機序: hCD25(+)と(-)のポドサイトが混在するキメラ腎臓オルガネラにLMB2投与する系で、hCD25(-)細胞のpodocin染色消失により間接的ポドサイト傷害を評価した。Gap junction阻害薬、NF-kB阻害薬、TRPC6阻害薬、TGFβ阻害薬では防止できなかった。
[4] ポドサイトミトコンドリア傷害で誘導されるCollagen分解: NEP25マウスのポドサイト傷害早期に、DQ-Gelatin, DQ-Collagen IVで描出されるcollagen分解活性が糸球体で増強し、これはEDTAで阻害されずMMP以外の関与が示唆された。また、Collagen Hybridizing Peptideで描出される変性Collagenがメサンギウム細胞の細胞質で増加している事が示唆された。これらから、未知のcollagen分解機構の存在が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
培養ポドサイトでの実験では、間接的ポドサイト傷害にSTING系の関与を示す事ができなかった。当初計画のSTINGノックアウトマウスの使用は、時間的に期間内の実施が現実的でないと判断し、腎オルガノイドを用いた系実験を進めた。hCD25(+)とhCD25(-)の腎前駆細胞の分化度を揃えるのが簡単ではなく、当初の予想以上の時間がかかっている。ポドサイト傷害マウスに立ち返り解析を進めていたところ、上記[4]に示したように細胞質でcollagenの分解と、変性collagenの蓄積が起こるという全く新規の現象を見出した。この予期しない発見を確立するために、当初予定の実験が遅延した。
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| Strategy for Future Research Activity |
キメラ腎オルガノイド系でcGAS/STING阻害薬の効果を調べる事を継続する。また、当初予定には含まれない傍流現象ではあるが、細胞内での変性collagenの蓄積は新規発見である可能性が高いので、当初研究目的を拡大させて進めてゆく。
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[Journal Article] Kidney Angiotensin in Cardiovascular Disease: Formation and Drug Targeting.2022
Author(s)
Hui Lin , Frank Geurts , Luise Hassler , Daniel Batlle , Katrina M Mirabito Colafella , Kate M Denton , Jia L Zhuo , Xiao C Li , Nirupama Ramkumar , Masahiro Koizumi , Taiji Matsusaka , Akira Nishiyama , Martin J Hoogduijn , Ewout J Hoorn , A H Jan Danser
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Journal Title
Pharmacological reviews
Volume: 74(3)
Pages: 462-505
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MondoAはRubiconを介して尿細管のオートファジー活性を制御し、腎保護的に働く2022
Author(s)
前田 志穂美 , 酒井 晋介 , 高畠 義嗣 , 高橋 篤史 , 難波 倫子 , 山本 毅士 , 松田 潤 , 南 聡 , 中村 隼 , 松井 翔 , 新村 文男 , 柳田 素子 , 松阪 泰二 , 猪阪 善隆
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Journal Title
日本腎臓学会誌
Volume: 64(3)
Pages: 246-246
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 近位尿細管におけるp53とオートファジーはSASP(老化関連分泌表現型)を協調的に抑制し腎老化を抑制する2022
Author(s)
南 聡 , 山本 毅 , 高畠 義嗣 , 高橋 篤史 , 難波 倫子 , 松田 潤 , 酒井 晋介 , 中村 隼 , 前田 志穂美 , 松井 翔 , 新村 文男 , 松阪 泰二 , 猪阪 善隆
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Journal Title
日本腎臓学会誌
Volume: 64(3)
Pages: 253-253
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 糖尿病性腎臓病におけるオートファジー不全と脂質代謝異常はフェロトーシス亢進を介して腎障害を悪化させる2022
Author(s)
松井 翔 , 山本 毅士 , 高畠 義嗣 , 高橋 篤史 , 難波 倫子 , 松田 潤 , 南 聡 , 酒井 晋介 , 余西 洋明 , 中村 隼 , 前田 志穂美 , 新村 文男 , 松阪 泰二 , 猪阪 善隆
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Journal Title
日本腎臓学会誌
Volume: 64(3)
Pages: 239-239
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] TFEBは尿中へのリン脂質排出促進により肥満関連尿細管症に対して保護的に働く2022
Author(s)
中村 隼 , 山本 毅士 , 高畠 義嗣 , 難波 倫子 , 南 聡 , 高橋 篤史 , 松田 潤 , 酒井 晋介 , 前田 志穂美 , 松井 翔 , 新村 文男 , 松阪 泰二 , 猪阪 善隆
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Journal Title
日本腎臓学会誌
Volume: 64(3)
Pages: 245-245
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dicarbonyl-modified lipoproteins contribute to proteinuric kidney injury2022
Author(s)
Zhong J, Yang HC, Shelton EL, Matsusaka T, Clark AJ, Yermalitsky V, Mashhadi Z, May-Zhang LS, Linton MF, Fogo AB, Kirabo A, Davies SS, Kon V.
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Journal Title
JCI Insight.
Volume: 7(21)
Pages: e161878
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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