2021 Fiscal Year Annual Research Report
造血幹細胞移植後の免疫寛容と組織寛容の機序の解明とその制御法の開発研究
| Project/Area Number |
21H02944
|
|---|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40284096)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨塚 一磨 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40444640)
山田 勇磨 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (60451431)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
|
| Keywords | GVHD / 幹細胞 / 造血幹細胞移植 / Gilteriinib / ミトコンドリア / GVL |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
マウス同種造血幹細胞移植後にcyclosporin A (CSP)を投与することによって, ドナーT細胞疲弊の進行が停止し, 疲弊T細胞 (Tex)の前駆細胞 (precursor Tex: pTex)が増加することを示した。pTexが保たれることによって, 移植後の免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果が増強された。一方, 移植後のT細胞を回収して, 別のレシピエントに輸注したところ, 1回目の移植後にCSPを利用していると, ２回目の移植後に慢性移植片対宿主病(慢性GVHD)が発症することが示された。一方, 移植後大量シクロフォスファミド（Posttransplant cyclophosphamide: PTCY）法を行ってからCSPを移植後day5から投与しても, pTexは誘導されなかった。CSPによるGVHD予防は長期的には慢性GVHDの発症に繋がる可能性が示された。
移植後にFLT3阻害剤 (gilteritinib)投与によって, 移植後にFLT3変異陽性急性白血病細胞からIL-15の産生が促進され, ドナーT細胞のTexの分化が抑制され, 白血病に対する細胞傷害活性が増強されることを示した。移植後day5からday14まで短期間のgilteritinib投与で, GVHDの増悪無しでGVL効果が増強されて, マウスの生存が延長されることを示し, Bone marrow transplantation誌に発表した。
ミトコンドリアナノメディシンを利用した悪性腫瘍治療法の開発のため, ミトコンドリア外膜の活性を保った単離ミトコンドリア (Q)を利用した。新規キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）作成時にQを加えることによって, CAR-T細胞内にQを取り込ませ, CAR-T細胞の作成効率を改善することが可能となった。Qを利用することによって臨床的に問題となる, CAR-T細胞の作成失敗を防ぐことが期待される。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度は同種造血幹細胞移植後にアロ応答性T細胞がT細胞疲弊へと至るプロセスに、移植後に移植片対宿主病予防として投与されるカルシニューリン阻害剤が及ぼす影響を解明できた。一方で、慢性GVHD抑制効果の高い、移植後大量シクロフォスファミド（Posttransplant cyclophosphamide: PTCY）法ではT細胞疲弊は異なった動態を示すことが判明し、今後の臨床応用への基盤データが得られた。また、FLT3阻害剤 (gilteritinib)投与によって, 移植片対白血病（graft-versus-leukemia: GVL）効果が増強される事を論文化まで至ったのは予定以上の進展となった。以上から進展は計画以上であった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
同種造血幹細胞移植後にアロ応答性T細胞がT細胞疲弊へと至るプロセスの解明から、今後はそこへのチェックポイント阻害剤などの分子標的薬を用いた治療介入の研究を実施していく。また移植後大量シクロフォスファミド（Posttransplant cyclophosphamide: PTCY）法では免疫寛容導入率がカルシニューリン法より高いが、そのメカニズムを解明する。ミトコンドリア・ナノメディシンに関してはT細胞への単離ミトコンドリアの導入の高率を高める方法を引き続き検討し、T細胞疲弊から回復できるかどうかを検討する。
|
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] GVHD targets organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells Via a TGF-β-Dependent Manner2021
Author(s)
Hasegawa Y, Hashimoto D, Kikuchi R, Zhang Z, Senjo H, Sekiguchi S, Eiko Hayase E, Tateno T, Yokoyama E, Takahashi S, Chen X, Yoneda K, Ohigashi H, Ara T, and Teshima T
Organizer
63nd American Society of Hematology Annual Meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Gilteritinib Enhances Graft-Versus-Leukemia Effects Against FLT3-ITD+ Leukemia after Mouse Allogeneic HSCT2021
Author(s)
Hasegawa Y, Zhang Z, Kikuchi R, Chen X, Yoneda Y, Senjo H, Sekiguchi T, Kawase T, Tsuzuki H, Ishio T, Ohigashi H, Nakagawa M, Hashimoto D, Teshima T
Organizer
Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASBMT and CIBMTR 2021
Int'l Joint Research
-
[Presentation] ギルテリチニブはマウスFLT3-ITD陽性白血病に対する移植片対白血病効果を促進する2021
Author(s)
張紫, 長谷川祐太, 菊池遼, 陳炫仲, 米田和樹, 千丈創, 関口智子, 川瀬竜也, 續啓史, 石尾崇, 大東寛幸, 中川雅夫, 橋本大吾, 豊嶋崇徳
Organizer
第43回日本造血免疫細胞療法学会総会
