2022 Fiscal Year Annual Research Report
Study on mechanisms of immune and tissue tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
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21H02944
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40284096)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨塚 一磨 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40444640)
山田 勇磨 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (60451431)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | GVHD / 慢性GVHD / 疲弊T細胞 / ミトコンドリア / R-Spondin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度に見出した同種造血幹細胞移植後の免疫寛容メカニズムに関する新知見を、マウスモデルを用いて確認実験を行い、そのメカニズムに研究へと展開した。ドナーT細胞疲弊のプロセスは多段階でありさまざまな疲弊T細胞（exhausted T-cell: Tex）サブセットが存在することが慢性ウイルス感染モデルを中心に明らかにされてきた。我々は本研究において、同種造血幹細胞移植後の移植片対宿主病（GVHD）においても移行期疲弊T細胞（transitory Tex）が出現することを世界に先駆けて証明した。この移行期疲弊T細胞が疲弊T細胞に最終分化することでGVHDは終息し、免疫寛容が導入される。しかし我々の研究において、同種造血幹細胞移植後にGVHD予防として投与されるcyclosporine (CSP)が疲弊T細胞への最終分化を抑制し、移行期疲弊T細胞を増加させることがわかった。CSPはT細胞疲弊のマスター制御因子であるTOXの発現を抑制することがそのメカニズムであった。そこで臨床的意義を検討するために、マウス骨髄移植後にCSPを投与し、移植後14日目に脾臓からT細胞を採取し、移行期疲弊T細胞と最終疲弊T細胞をそれぞれソートし、二次マウスに移植した。その結果、移行期疲弊T細胞を投与したマウスでは体重減少、シルマー試験による涙液分泌量の低下、唾液腺の線維化がみられ、慢性GVHDが発症した。一方最終疲弊T細胞を投与した二次マウスではGVHDは発症しなかった。この結果は、臨床的に同種造血幹細胞移植後のGVHDが減少しないメカニズムと考えられ、移植後QOLの向上を目指した新たな研究の基盤となる重要なデータである。またミトコンドリアナノメディシンについてはマウスCAR-T細胞の作製に成功し、ミトコンドリアの導入に成功した。組織寛容については、組織送達R-spondinの設計についての検討を実施した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度は同種造血幹細胞移植後にアロ応答性T細胞がT細胞疲弊へと至るプロセスをマウスモデルにおいて昨年よりさらに詳細に可視化することが出来た。移植片対宿主病GVHD予防として投与されるカルシニューリン阻害剤がこのプロセスに与える影響を新たに見出し、T細胞の転写因子TOXの発現低下がそのメカニズムであることを発見できた。これにより新規GVHD予防法の開発や、現行のカルシニューリン阻害剤を用いた移植のQOLの向上を目指す研究の基盤データが得られた。ミトコンドリアナノメディシンについてはマウスCAR-T細胞の作製に成功し、ミトコンドリアの導入に成功した。これらの成果が2022年米国血液学会で2演題が口演に採択されたことは画期的であった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、アロ抗原特異的な2Cトランスジェニックマウスを用いて、同種造血幹細胞移植後のアロ応答性T細胞のscRNAseq、scTCRseqを行い、移行期疲弊T細胞のclonalityやその同定のための候補分子を選定していく。ミトコンドリアナノメディシン研究においてはキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T細胞）へのミトコンドリア導入効率を高める研究を進める。組織幹細胞研究においては、腸幹細胞増殖因子R-spondinの組織送達を可能とする技術を開発、改良していく。
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[Presentation] GVHD Targets Organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells via a TGF-b-Dependent Manner2022
Author(s)
Yuta Hasegawa, Daigo Hashimoto, Ryo Kikuchi, Zixuan Zhang, Hajime Senjo, Tomoko Sekiguchi, Eiko Hayase, Takahiro Tateno, Emi Yokoyama, Shuichiro Takahashi, Xuanzhong Chen, Kazuki Yoneda, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, and Takanori Teshima
Organizer
第84回日本血液学会学術集会 (福岡, 10月15日): Plenary
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[Presentation] Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT2022
Author(s)
Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shinpei Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada , Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami, DVM., Ph.D. and Takanori Teshima
Organizer
64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日): ASH Abstract Achievement Award
Int'l Joint Research
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[Presentation] Intercellular Mitochondrial Transfer Enhances Metabolic Fitness and Anti-Tumor Effects of CAR T Cells2022
Author(s)
Shinpei Harada, Daigo Hashimoto, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Masashi Suganuma, Rick C. Tsai, and Takanori Teshima.
Organizer
64th ASH Annual Meeting and Exposition, Oral presentation (New Orleans, 12月11日): ASH-JSH Abstract Achievement Award
Int'l Joint Research
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