2023 Fiscal Year Annual Research Report
Study on mechanisms of immune and tissue tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
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21H02944
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
豊嶋 崇徳 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40284096)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨塚 一磨 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40444640)
山田 勇磨 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60451431)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | GVHD / 造血幹細胞移植 / 疲弊T細胞 / GVL / CAR-T / カルシニューリン阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年までに示した同種造血幹細胞移植マウスモデルにおけるsingle cell RNA seq(scRNAseq)解析によってカルシニューリン阻害薬(CNI)投与によって誘導されるtransitory exhausted T cell (t-Tex)の詳細を解析した。CNI投与によってドナーT細胞のC1、C10クラスターが増加した。C1クラスターは疲弊関連遺伝子（Tox, Pdcd1など）が低発現である一方エフェクター関連遺伝子(Gzmb, Cx3Cr1, Ly6cなど)が高発現であるCD8＋t-Texであり、C10クラスターはCD4＋t-Texと考えられた。scTCRseq解析ではこれらはoligoclonalであり、CNI投与によるアロ応答性T細胞のクローン性増殖によるものであると考えられた。これらCD8＋t-Tex、CD4＋t-Texに共通する細胞表面マーカーとしてLy6cを同定した。これらはCNI中止後も長期間残存し、stemnessの性格が認められた。またCNI投与後に抗PD-L1抗体を投与したところT細胞機能、殺細胞性が増強し、GVHDの増悪、GVL効果の増強がみられた。これらの結果から、GVHD予防のCNIによってドナーT細胞のアロ応答性が維持され、慢性GVHD、GVL効果を誘導することが示された。またCAR-T細胞の機能低下にフェロトーシスが関与していることを明らかにし、フェロトーシス阻害剤Fer-1をCAR-T製造培養系に添加することでTCF-1+ stem-like CAR-T細胞が増加し、殺細胞活性の増強を認めた。マウスへの投与実験ではより長期の生存が確認できた。臓器特異的GVHD治療開発のための組織特異的デリバリー創薬については、抗HER2ヒト化抗体4D5-scFv、抗マウス/ヒトGPA33ヒト抗体G9-scFv、抗マウス/ヒトEpCAMヒト抗体Ep203-scFvの作成が完了した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
世界に先駆けてCNI投与が慢性GVHD、GVL効果の発現に関連するメカニズムを示すことができ、新たなGVHD予防法開発の基盤データとなり、国際的にも注目され、各種国際学会で招待講演を行った。CAT-Tの機能低下にフェロトーシスが関与することも世界に先駆けた発見であり特許申請できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床への展開を行う。CNI-induced t-Texについては臨床検体での研究を開始した。マウスとの同様のscRNAseq、scTCRseq解析を行い、CNI投与によって誘導されるクラスターの詳細な解析を行う。CAR-T細胞機能増強にはdeferoxamineを用いフェロトーシスへの影響を検討する。組織デリバリー創薬については作製できた抗体をオーガノイド培養系およびin vivoでの局在を検討する。
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[Presentation] CNI inhibits tolerance induction by suppressing terminal exhaustion of donor T cells after allo-HCT2023
Author(s)
Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shimpei I Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami and Takanori Teshima
Organizer
第85回日本血液学会学術集会. 2023年10月．東京．
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[Presentation] CNIs induce transitory-exhausted donor T cells and inhibit tolerance induction after allogeneic SCT2023
Author(s)
Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shimpei I Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada, Zixuan Zhang, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami and Takanori Teshima
Organizer
13th Japan Society of Hematology International symposium 2023 in Tsukuba 2023年7月．Tsukuba, Japan
Int'l Joint Research
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[Presentation] Delayed Initiation of Calcineurin Inhibitor Is Critical for Tolerance Induction By Posttransplant Cyclophosphamide2023
Author(s)
Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Satomi Okada, Shimpei I. Kubota, Ayumu Ito, Yumika Saito, Toru Miyajima, Wenyu Li, Zixuan Zhang, Shinpei Harada, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Yoshihiro Inamoto, Masaaki Murakami, Takahiro Fukuda, and Takanori Teshima
Organizer
65th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition 2023 2023年12月．San Diego
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