2023 Fiscal Year Annual Research Report

共生細菌が調節するアミノ酸キラリティによる宿主エネルギー代謝機構の解明

Research Project

Project/Area Number	21H02982
Allocation Type	Single-year Grants
Research Institution	Keio University
Principal Investigator	笹部潤平慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10398612)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2026-03-31
Keywords	D-アミノ酸 / エネルギー代謝 / 肥満
Outline of Annual Research Achievements	本研究では哺乳類のエネルギー代謝において、共生細菌に由来するD-アミノ酸が有する生理的な役割・病態生理や疾患制御における意義を解明することが目的である。研究期間中に、全身・臓器特異的D-アミノ酸代謝異常マウスを用いて、そのエネルギー代謝異常関連の表現型の有無を調べるとともに、その分子機構を明らかにする。これまでに、全身D-アミノ酸代謝異常マウス、内因性・外因性D-アミノ酸代謝異常マウスを作成し、その表現型を確認した。結果として、外因性D-アミノ酸代謝の異常が内臓脂肪蓄積型肥満を引き起こすことが明らかにした。さらに、そのメカニズムとしては、エネルギーの摂取や消費との関係性は乏しく、外因性D-アミノ酸が、哺乳類宿主のエネルギー代謝に内分泌系を介して影響を及ぼすことが判明した。今年度は、外因性D-アミノ酸による内分泌系への作用機構を検討した。腸内細菌は食事の摂取タイミングによる日内変動があり、血中D-アミノ酸もそれに連動した変動を認めた。D-アミノ酸代謝異常を引き起こす動物では、外因性D-アミノ酸の日内変動幅が増幅し、それに伴って内分泌系の日内変動は消失した。一方で、外因性D-アミノ酸の主な由来となる腸内細菌に着目して、無菌環境で内分泌系の日内変動を確認すると、日内リズムは大幅にずれることが判明した。このようにD-アミノ酸の日内変動が、内分泌系のリズム形成に一部関与していることが示唆された。これまで細菌性D-アミノ酸は生理機能に影響を及ぼさないと考えられてきたが、我々の研究結果からは内分泌系への作用を裏付けるものであった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本年度は、外因性D-アミノ酸が腸内細菌の日内変動と一致して変動し、それがエネルギー代謝に関連する内分泌リズムに影響を及ぼすことを明らかにすることができた。本年度の目標は、肥満に関連するD-アミノ酸の作用機構を明らかにすることであったため、作用系が同定できた点で研究は概ね順調に進展しているものと判断した。
Strategy for Future Research Activity	今後、外因性D-アミノ酸が内分泌系に作用する標的臓器を同定し、その分子機構を明らかにする。内分泌系は中枢と末梢の作用標的があるため、それぞれを制御するホルモンの負荷試験を行い、標的臓器が明らかになれば、in vitroの実験系でその分子機構を明らかにする。