2021 Fiscal Year Annual Research Report
Development of Immune Tolerance Space Construction Method for Cell Transplantation Based on Elucidation of Mechanism of Subcutaneous Vascular Induction Response
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21H02986
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
穴澤 貴行 京都大学, 医学研究科, 助教 (90566811)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤本 七恵 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 特定研究員 (00838691)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 膵島移植 / 糖尿病 / 細胞移植 / 再生医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵島細胞移植モデルを用いて、皮下に血管新生誘導し細胞移植する際に惹起される生体反応を解明し、至適な時期の移植を可能とし、細胞障害の少ない移植部位を構築することを目的とした研究を行った。 これまでの皮下細胞移植のアプローチは、マイクロあるいはマクロカプセルに封入して移植することが主流であったが、細胞生存率の低下や、細胞の機能低下が問題であった。本方法では、酸素と栄養素供給、老廃物排出のための血管新生を先に行い、生体反応を利用し移植細胞の機能を阻害することない細胞移植が可能となり、これまでの欠点を克服するアプローチが実施できる。
b-FGFをアガロースに担持させマウスの皮下に埋め込み、生体内異物反応と血管新生誘導刺激により皮下に細胞移植用空間を形成した。まず、拒絶反応のない系で血管誘導の至適条件を解明するため、C57BL/6マウスにて、ストレプトゾトシン（STZ）による糖尿病マウスへの同系皮下膵島移植（600IEQ）を行い、血管誘導期間の差異による移植成績を検証した。血管誘導14日間群は、7日群に比して早期の血糖正常化を示した。14日群では移植部位に多数のマクロファージ集積を認め、7日群ではマクロファージ1のマクロファージ2に対する比率が高く、移植部位局所でのIL-6, TNFが高値であることが明らかとなった。7日群で抗TNF抗体を使用すると早期に血糖正常化が得られ、炎症性サイトカインが移植細胞生着に影響を及ぼしていることが示唆された。皮下移植前の血管床誘導において、誘導後早期はマクロファージ1の集積による炎症性サイトカイン産生により早期生着が妨げられると結論づけた。臨床応用の際には、血管誘導後の最適な移植環境の設定を探る必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度は、「皮下細胞移植部位成立機序の解明とバイオマーカー探索」を具体的目標として研究を実施した。皮下への膵島（細胞）移植では、血管誘導が必要であることは知られていたが、その誘導が炎症反応を引き起こし、移植細胞の生着に悪影響を及ぼす、とするこれまでに明らかにされていなかった知見が得られたことは、本研究の目的の達成において重要である。マウスを用いた同系（Syngeneic）皮下膵島細胞移植での生着至適条件設定が完了したため、血管誘導に伴う反応の制御を検討することで、目標の達成に近づくことができるものと思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
膵島細胞皮下移植モデルにおける、至適および非至適条件間の免疫細胞解析と液性因子の評価によるバイオマーカー探索を引き続き進める。皮下細胞移植部位構築における生体反応の推移を解明し、仮説としている、「抑制性サイトカイン産生亢進時期が至適移植実施時期である」ということを証明するための検討を行い、皮下膵島細胞移植寛容モデルの作成を目指す。
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