2022 Fiscal Year Annual Research Report
Multi-omics of ovarian cancer organoids for development of novel therapeutics against drug-resistant ovarian cancers
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21H03079
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
千代田 達幸 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40445367)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
角田 達彦 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 教授 (10273468)
鎌谷 高志 東京医科歯科大学, M&Dデータ科学センター, 講師 (90645764)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | オルガノイド / 卵巣癌 / オミクス / 薬剤スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2022年度は明細胞癌（OCCC）オルガノイドを用いて4850化合物（Selleck Chemicals）のhigh throughput drug screening(HTDS)を行い、同定した薬剤を用いた薬剤感受性試験によるvalidationおよびオミクス解析によるバイオマーカー同定を行った。また、候補薬剤の有効性や作用機序を検証するため、in vitro/vivoでの薬剤感受性試験、臨床標本での免疫組織化学染色などを実施した。
多発性骨髄腫（MM）で臨床的に使用されているボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブなどのプロテアソーム阻害剤（PI）をHTDSにより抽出した。白金製剤とは対照的に、PIは薬剤感受性試験の結果、9種類のOCCCオルガノイドで有効であった。OCCCオルガノイドを用いた異種移植モデルにおいて、ボルテゾミブはコントロールと比較して腫瘍の成長を有意に抑制した（p<0.001）。MMでは、過剰な小胞体ストレスとunfolded protein response（UPR）がPIの作用に寄与していることが報告されている。ssGSEAにより、OCCCのUPR経路はMMと同様に活性化されていることが確認された。ボルテゾミブを投与したOCCCオルガノイドではUPR経路のアポトーシス因子の発現が増加し、電子顕微鏡観察で小胞体径の拡張が認められたことから、その作用機序と小胞体ストレスの関係性が示唆された。
同定したバイオマーカー候補遺伝子AのCRISPR/Cas9ノックアウトオルガノイドは、コントロールと比較して有意に増殖が遅くなった。また、ノックアウトオルガノイドではUPR経路の活性化を引き起こし、PI、さらにはプラチナ製剤に対する感受性が高くなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画どおり明細胞癌オルガノイドに効果的な薬剤スクリーニングに成功し、バイオマーカー候補遺伝子も同定することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
PIは、ERストレスとUPRを介したOCCCの新規治療薬となる可能性がある。同定したバイオマーカー候補遺伝子は治療や薬剤耐性を改善するためのターゲットであると同時に、有効性を示すバイオマーカーとなる可能性がある。我々はこれらの実験結果を、OCCCにおけるPIの臨床試験のProof of conceptとして臨床応用を目指す。また、MRDを根絶する併用療法を検討していく。
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