2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the pathogenic mechanism of cardiovascular events in progressive fatty liver disease focusing on sympathetic nerve activation
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21H03214
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
劉 金耀 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60379956)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山野 聖子 山口大学, 総合技術部, 技術専門職員 (00448276)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2026-03-31
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| Keywords | アルコール / 進行性脂肪肝疾患 / 心血管イベント / 交感神経活性化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【研究の内容】1.遺伝子組み換えマウスを繁殖し、非過剰飲酒と低炭水化物・高タンパク質（LCHP）食により進行性脂肪肝疾患と心血管イベントの合併発症の複合病態モデルを追加作製した。2.1のマウスの心筋組織を用いて、線維染色・免疫染色およびPCRにて、心筋線維組織の定量、炎症反応を指すCD68・TNFα・MCP-1と線維形成を指すcollagen 1a1の遺伝子発現量を調べた。3．1のマウスの肝臓組織を用いて、TH (交感神経活性化因子)/CD34/Lyve1(類洞内皮細胞マーカー)、TH/VEGF/CD31(内皮細胞マーカー)/の多重蛍光免疫染色およびPCRを行い、交感神経活性化を介する肝臓内皮細胞および類洞内皮細胞の病態化を検証した。4．成果は第57回日本アルコール・アディクション医学会学術総会に公表し、優秀演題賞に選出された。5．1のマウスにマイクロポンプで交感神経遮断薬carvedilolを3週間持続投与した後に致死的不整脈誘発試験を行った。
【研究の意義】進行性脂肪肝疾患と心血管イベントの合併発症複合病態モデルを樹立するとともに交感神経活性化へ着目し、心臓と肝臓交感神経活性化、肝臓クッパー細胞と星細胞および肝臓類洞細胞の病態化、心血管イベント発症を促進する炎症性サイトカインの発現亢進を定量的に評価することを通じ、法医解剖実務に脂肪肝しか見当たらない死因不詳の症例の死因究明につながる。
【研究の重要性】非過剰飲酒とLCHP食により進行性脂肪肝疾患と心血管イベントの合併発症複合病態マウスモデルを樹立した研究成果は、進行性脂肪肝疾患および心血管イベントの合併発症と死因との因果関係の解明とともに突然死診断マーカーや新規治療薬の開発に重要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
1．本年度の研究計画を実施し、研究成果は国内学会に発表・受賞、アルコールの権威英文雑誌にも掲載された。
2．R5年度の研究計画（マウスにマイクロポンプで交感神経遮断薬carvedilolを3週間持続投与した後に致死的不整脈誘発試験を行う）の一部を実施した。
3．年々高騰する関連経費のため、ヒトの肝臓組織を積水メディカルより購入・確保した（R6とR7年度の研究計画）。
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| Strategy for Future Research Activity |
1．遺伝子組み換えマウスを繁殖し、進行性脂肪肝疾患と心血管イベント合併発症の複合病態モデルを作製する。
2．1のマウスに、マイクロポンプでcarvedilolを3週間投与した後に、不整脈誘発試験を行い、Carvedilol投薬により進行性脂肪肝疾患と心血管イベント合併発症の是正を確認する。
3．2のマウスの心臓と肝臓RNA-SEQデータの解析(株式会社Rhelixa委託)を用いた網羅的解析によってR3とR4年度に得られた進行性脂肪肝疾患と心血管イベント合併発症の複合病態モデルの病態の制御と関連する遺伝子を再確認するとともに未知の制御遺伝子を探索する。
4．研究成果を学会並びに英文学術誌で発表する。
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