The role of epigenome and epitranscriptome in the development of obesity

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H03349
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 河野 大輔 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (10382904)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 畑田 出穂 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (50212147) ; 川端 麗香 群馬大学, 未来先端研究機構, 講師 (90721928)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: エピゲノム / エピトランスクリプトーム / 肥満 / 視床下部

Outline of Annual Research Achievements

視床下部は食欲や代謝を調節することによってエネルギーの摂取と消費のバランスを制御しているため、体重の調節に非常に重要である。本研究課題では、視床下部におけるDNAメチル化修飾などのエピゲノムや、RNAメチル化修飾などのエピトランスクリプトームの体重調節における役割に注目している。エピゲノムやエピトランスクリプトームの調節を担う脱メチル化酵素は複数存在しており、また、体重調節にかかわる視床下部ニューロン群も複数あるが、どの酵素によるどのニューロン群で働きが体重調節に関係しているかは不明である。
そこでfloxマウスとCreマウスを掛け合わせて、特定のニューロン群特異的なDNA脱メチル化酵素やRNA脱メチル化酵素の欠損マウスを複数種類作成し、体重を指標に調べた。体重増加や体重減少を呈する酵素・ニューロン群の組み合わせが存在していた。体重増加を呈する欠損マウスについては、普通食では10％程度の体重増加であったが、高脂肪食負荷条件下ではかなり大きな体重の増加を示し、食事誘導性肥満に関与している可能性がある。
また、欠損させることにより体重減少になった酵素については、同じニューロン群特異的に過剰発現マウスを作成して解析したところ、肥満になることが確認でき、体重調節における重要性がより鮮明になった。また、欠損マウスを用いた網羅的な発現解析などを行い、体重の低下を引き起こす分子機序の一部が明らかになりつつある。
エピゲノムやエピトランスクリプトームは、環境要因などの影響を受けやすい修飾であるため、本研究で明らかにした体重調節機構は食事などの環境要因に誘発される肥満の分子機構の一部になっている可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コンディショナルKOマウスを用いて行った、体重を指標にしたスクリーニングにより、体重調節に重要であると考えられるエピゲノム・エピトランスクリプトーム制御酵素およびそれが働くニューロン群を絞り込むことができた。今後の詳細な表現型の解析や分子機序の解析につながる。

Strategy for Future Research Activity

体重の表現型を示したマウスについて、体重変化が起こる原因を摂食量、摂食行動パターンなどの摂食行動の解析や、酸素消費量、二酸化炭素排出量、呼吸商などのエネルギー消費の解析により調べる計画をしている。また分子機序を明らかにするために、次世代シーケンサーを用いたRNA-seqやメチル化解析など行い網羅的に調べることも計画している。また、食事条件や摂取栄養素により、これらの酵素により制御される修飾がどのように変化するかについても検討する予定である。