2022 Fiscal Year Annual Research Report
Role of ketone body metabolism in calorie restriction-mediated healthy lifespan extension
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21H03353
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
久米 真司 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00452235)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ケトン体 / 絶食 / 腎臓 / 水電解質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①腎臓局所のケトン体産生の役割の解明：ケトン体産生の主な臓器は肝臓であるが、腎臓においてもケトン体産生能を有することが過去に報告されている。しかしその役割については不明である。そこで我々は腎局所におけるケトン体の役割について、遺伝子改変マウスを用いて検討を行った。ケトン体の律速酵素であるHmgcs2に対して免疫染色を行った。次にSLC34a1CreマウスとHmgcs2 floxマウスをかけ合わせ、近位尿細管特異的Hmgcs2ノックアウトマウス(Hmgcs2-PTCKOマウス)を作製した。WTマウスとHmgcs2-PTCKOマウスの2群に分けて、24時間絶飲食下で蓄尿を行い、尿量および尿電解質を測定した。結果、絶食条件下でHmgcs2は近位尿細管細胞で特異的に発現することが確認された。Hmgcs2-PTCKOマウスは近位尿細管細胞でのHmgcs2の発現は低下したが、絶食時の血中のケトン濃度に変化は認めなかった。一方、飲食下において、Hmgcs2-PTCKOマウスはWTマウスと比べて、特異的な尿電解質異常を伴う尿量の増加を認めた。これらの変化は肝臓得意的Hmgc2欠損マウスでは確認されなかった。腎臓局所のケトン体産生が絶食時の体液管理に関わるという新たな生理機能が解明された。
②その他臓器でのケトン体産生の役割の解明のため、各種臓器特異的Hmgcs2欠損マウス、各種臓器特異的Hmgcs2過剰発現マウスの作製を進めている。
③各臓器でのケトン体利用の役割の解明のため、各種臓器特異的Oxct1欠損マウスの作製を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腎臓に関しては遺伝子改変マウスの作製が終了し、また他の臓器でもマウスモデルが順調に作成されつつある。また予期せぬ結果も生まれており研究全体に順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
①腎臓以外の骨格筋、脂肪、心筋、膵臓、神経(脳)特異的Scot、Hmgcs2欠損マウスを作製し、24時間絶食での機能変化を検討し、臓器ケトン体利用の生理的役割を解明する。
②ケトン体による細胞機能制御機構について、細胞内栄養シグナル(mTORC1、AMPK、Sirtuins)との関連を蛋白翻訳後修飾β-hydroxybutyrylationに着目し分子機序を解明する。
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[Journal Article] Ketone bodies: A double-edged sword for mammalian life span.2023
Author(s)
Tomita I, Tsuruta H, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Kuwagata S, Tanaka-Sasaki Y, Chin-Kanasaki M, Fujita Y, Nishi E, Katagiri H, Maegawa H, Kume S.
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Journal Title
Aging Cell
Volume: AOP
Pages: e13833.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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