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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Role of ketone body metabolism in calorie restriction-mediated healthy lifespan extension

Research Project

Project/Area Number 21H03353
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

久米 真司  滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00452235)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Keywordsケトン体 / カロリー制限 / 健康寿命
Outline of Annual Research Achievements

①ケトン体産生障害マウスは短命になること、高齢マウスに対するケトン体供給が健康寿命延伸をもたらしうることが明らかとなった。カロリー制限で増加するケトン体上昇が寿命制御に関わることを世界で初めて証明した。
②ケトン体産生の主な臓器は肝臓であるが、今回実施した絶食、非絶食状態での腎臓scRNAseq解析により腎臓の近位尿細管細胞にもケトン体産生能を有することが示された。その役割を検討するため、近位尿細管細胞特異的なCreマウス(SLC34a1Creマウス)とケトン体産生律速酵素のHMGCS2-floxマウスをかけ合わせ、近位尿細管特異的HMGCS2ノックアウトマウス(PTC-HMGCS2-KOマウス)を作製した。メタボローム解析により、絶食で増加する腎臓内のケトン体濃度はPTC-HMGCS2-KOマウスで有意に減少することが確認された。WTマウスとPTC-HMGCS2-KOマウスにおいて、絶飲食下で蓄尿を行い、尿量および尿電解質を測定した結果、PTC-HMGCS2-KOマウスはWTマウスと比べて、特異的な尿電解質異常を伴う尿量の増加を認めた。これらの変化は肝臓特異的HMGCS2欠損マウスでは確認されなかった。この結果は腎臓局所のケトン体産生が絶食時の体液管理に関わるという新たな生理機能の解明につながることが期待される。
③その他臓器(白脂肪細胞、褐色脂肪、骨格筋、小腸上皮、ポドサイト)でのケトン体産生の役割の解明のため、各種臓器特異的HMGCS2欠損マウス、各種臓器特異的Hmgcs2過剰発現マウスの作製を進めている。その中の一つ、ポドサイト特異的HMGCS2過剰発現マウスでは糖尿病状態での尿蛋白の増加が抑制されることが確認されている。
④ケトン体による臓器保護の観点からその分子機序の解明を行い、scRNAseqよりmTORC1シグナル抑制に関わる新規メカニズムを同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

各マウスモデルの作製が順調に進み、その解析も進んでいる。
その中のいくつかのモデルでは健康寿命に関わる表現系の異常が見られており、仮説を証明する結果が得られつつある。

Strategy for Future Research Activity

①腎近位尿細管細胞におけるケトン体産生の意義の解明として、現在得ている腎臓の表現系の分子機序の解明を進める。すでに実施済みのメタボローム解析の結果からその候補分子の同定を進める。
②腎近位尿細管細胞におけるケトン体産生の低下が体液喪失とサルコペニアを呈するモデルになる可能性を得ている。このマウスの血清、尿のメタボローム解析を行い、老化(フレイル)のマーカーを探る。
③ポドサイト特異的HMGCS2過剰発現マウスの腎保護メカニズムの解析を進める。
④現在作製中の各臓器SCOT欠損マウス、各臓器HMGCS2-TGマウスの機能解析を進める。
⑤ケトン体による臓器保護機構の解明を継続する。老化や代謝疾患に深く関わるmTORC1シグナルとの関連に関してscRNAseqから同定した種々の遺伝子の役割を解明する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2024 2023

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] A novel therapeutic target for kidney diseases: Lessons learned from starvation response2024

    • Author(s)
      Yamahara Kosuke、Yasuda-Yamahara Mako、Kume Shinji
    • Journal Title

      Pharmacology & Therapeutics

      Volume: 254 Pages: 108590~108590

    • DOI

      10.1016/j.pharmthera.2024.108590

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Emerging Pathophysiological Roles of Ketone Bodies2024

    • Author(s)
      Tsuruta Hiroaki、Yamahara Kosuke、Yasuda-Yamahara Mako、Kume Shinji
    • Journal Title

      Physiology

      Volume: 39 Pages: 167~177

    • DOI

      10.1152/physiol.00031.2023

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ketone Body Metabolism in Diabetic Kidney Disease2024

    • Author(s)
      Yamahara Kosuke、Yasuda-Yamahara Mako、Kuwagata Shogo、Chin-Kanasaki Masami、Kume Shinji
    • Journal Title

      Kidney360

      Volume: 5 Pages: 320~326

    • DOI

      10.34067/KID.0000000000000359

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ketone bodies: A double‐edged sword for mammalian life span2023

    • Author(s)
      Tomita Issei、Tsuruta Hiroaki、Yasuda‐Yamahara Mako、Yamahara Kosuke、Kuwagata Shogo、Tanaka‐Sasaki Yuki、Chin‐Kanasaki Masami、Fujita Yukihiro、Nishi Eiichiro、Katagiri Hideki、Maegawa Hiroshi、Kume Shinji
    • Journal Title

      Aging Cell

      Volume: 22 Pages: e13833

    • DOI

      10.1111/acel.13833

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ケトン体とCKD治療2023

    • Author(s)
      富田一聖、久米真司
    • Organizer
      第66回日本腎臓学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] 糖尿病性腎症におけるエネルギー代謝変容の意義2023

    • Author(s)
      久米真司
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 腎臓老化とエネルギー代謝2023

    • Author(s)
      久米真司
    • Organizer
      第53回日本腎臓学会東部学術大会
    • Invited
  • [Presentation] 腸管における局所ケトン体合成の役割を解明する2023

    • Author(s)
      川原良介、藤田征弘、柳町剛司、楠井進之介、井田昌吾、村田幸一郎、佐藤大介、森野勝太郎、久米真司
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 外因性ケトン体投与がマウス寿命に及ぼす影響の検討2023

    • Author(s)
      富田一聖、霍田裕明、山原真子、吉林護、桑形尚吾、山原康佑、佐々木裕紀、金﨑雅美、前川聡、藤田征弘、久米真司
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 腎近位尿細管細胞におけるケトン体産生とサルコペニアの関連性について2023

    • Author(s)
      堀口淳矢、吉林護、桑形尚吾、山原康佑、佐々木裕紀、山原真子、金﨑雅美、久米真司
    • Organizer
      第44回日本肥満学会
  • [Presentation] mTORC1過剰亢進に伴う臓器障害に対するケトン体による臓器保護機構の検討2023

    • Author(s)
      大井衣里、山原真子、霍田裕明、山原康佑、桑形尚吾、吉林護、佐々木裕紀、藤田征弘、金﨑雅美、久米真司
    • Organizer
      第38回日本糖尿病合併症学会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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