2023 Fiscal Year Annual Research Report
ATPとアデノシン動態を指標としたNAFLD/NASHの病態解明と治療基盤の創出
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21H03376
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
花田 礼子 大分大学, 医学部, 教授 (00343707)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
花田 俊勝 大分大学, 医学部, 教授 (10363350)
疋田 貴俊 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (70421378)
井原 健二 大分大学, 医学部, 教授 (80294932)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | MAFLD/MASH / ゼブラフィッシュ / ATP/Ado / 病態モデル / 治療標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪性肝疾患（SLD）の新分類が発表され、従来NAFLD/NASHと呼ばれていた肝臓疾患が代謝機能不全をベースとした代謝機能異常関連脂肪性肝疾患/肝炎（MASLD/MASH）、アルコール性肝疾患（ALD）、そしてこれらの病態が併発しているMetALDなどに分類されることとなった。一方で、SLDに対する有効な治療法は未だ確立していないのが現状である。近年、肝細胞外ATP、Adenosine（Ado）がDAMPsとしてSLDの病態進行に関わることが報告されているが、肝細胞外ATP、Ado動態と病態進行度との相関や、肝細胞外ATP、Adoの病態生理学的意義に関する報告は少ない。本研究では肝細胞特異的にATP、Ado動態をGFP蛍光輝度にて可視化するGRABセンサーゼブラフィッシュを独自に樹立し、様々なSLDモデルを作製し解析することで、肝細胞外ATP、Ado動態の病態生理的意義を明らかにするとともに、これらを指標とした新たな治療基盤を開発することを目的としている。
本年度は、樹立したGRABセンサーゼブラフィッシュに、高脂肪食負荷ならびにエタノール負荷を行いMASLDモデル、ALDモデルを作製して解析を行った。その結果、両方のモデルにおいて肝臓のGFP輝度が増し、SLD病態進行に伴い肝細胞外ATP、Ado含量が増加することが明らかとなった。さらに、VNUT阻害剤の投与により、肝細胞外ATP、Ado含量と相関するGFP輝度は低下し、それに伴ってSLD病態の改善も認められた。以上の結果を論文として発表した（Sci Rep., 2024)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、肝細胞外ATP、Ado動態とSLD病態進行度との相関を明らかにし、DAMPsを介するSLD病態生理機構の一端を解明することができた。さらに、肝細胞外ATP、Ado含量を減少させることでSLD病態が改善することも明らかとなり、論文として発表することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度までに、GRABセンサーゼブラフィッシュを樹立し、肝細胞外ATP、Ado動態とSLD病態進行度との相関を明らかにすることができた。今後は、SLD病態改善効果が期待されている薬剤をMASLD、MASHモデルに投与し、肝細胞外ATP、Ado動態を指標とした新たな治療基盤の開発を進める計画である。
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[Journal Article] DHCR7 links cholesterol synthesis with neuronal development and axonal integrity2024
Author(s)
Miyazaki S, Shimizu N, Miyahara H, Teranishi H, Umeda R, Yano S, Shimada T, Shiraishi H, Komiya K, Katoh A, Yoshimura A, Hanada R, Hanada T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 27
Pages: 712-713
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic extracellular ATP/adenosine dynamics in zebrafish models of alcoholic and metabolic steatotic liver disease2024
Author(s)
Tokumaru T, Apolinario MEC, Shimizu N, Umeda R, Honda K, Shikano K, Teranishi H, Hikida T, Hanada T, Ohta K, Li Y, Murakami K, Hanada R.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 14
Pages: 7813
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A pH imbalance is linked to autophagic dysregulation of inner ear hair cells in Atp6v1ba-deficient zebrafish2024
Author(s)
Ikeuchi M, Inoue M, Miyahara H, Sebastian WA, Miyazaki S, Takeno T, Kiyota K, Yano S, Shiraishi H, Shimizu N, Hanada R, Yoshimura A, Ihara K, Hanada T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 699
Pages: 149551
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Chemogenetic Activation of Oxytocin Neurons Improves Pain in a Reserpine-induced Fibromyalgia Rat Model2023
Author(s)
Ikeda N, Kawasaki M, Baba K, Nishimura H, Fujitani T, Suzuki H, Matsuura T, Ohnishi H, Shimizu M, Sanada K, Nishimura K, Yoshimura M, Maruyama T, Conway-Campbell BL, Onaka T, Teranishi H, Hanada R, Ueta Y, Sakai A.
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Journal Title
Neuroscience
Volume: 528
Pages: 37-53
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Behavioral and neurological effects of Vrk1 deficiency in zebrafish2023
Author(s)
Carrasco Apolinario ME, Umeda R, Teranishi H, Shan M, Phurpa, Sebastian WA, Lai S, Shimizu N, Shiraishi H, Shikano K, Hikida T, Hanada T, Ohta K, Hanada R.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 675
Pages: 10-18
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Behavioral and neurological effects of Vrk1 deficiency in zebrafish2024
Author(s)
Magdeline Elizabeth Carrasco Apolinario, Ryohei Umeda, Hitoshi Teranishi, Shan Mengting , Phurpa Phurpa, Wulan Sebastian, Shaohong Lai, Nobuyuki Shimizu, Hiroshi Shiraishi, Kenshiro Shikano, Takatoshi Hikida, Toshikatsu Hanada, Keisuke Ohta, Reiko Hanada.
Organizer
第101回日本生理学会大会
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