2023 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation of pathogenesis for life-related diseases induced by soft diet
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22H00952
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
伊達 紫 宮崎大学, フロンティア科学総合研究センター, 教授 (70381100)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋枝 さやか 宮崎大学, フロンティア科学総合研究センター, 准教授 (20549076)
永田 順子 宮崎大学, 医学部, 講師 (50264429)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 軟らかい食物 / 糖尿病 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
欧米人の糖尿病患者が明らかな肥満を呈することに対し、日本人の糖尿病患者の平均BMI (body mass index)は23（25以上が肥満）と正常であり、その発症メカニズムには何らかの違があることが想定されてきた。しかし、これまで肥満のない糖尿病モデル動物の作出に至っていないため、その分子メカニズムは未だ明らかにされていない。研究代表者は、高カロリーではなく普通食を水で軟らかくした餌（軟食）でラットを飼育すると、肥満を伴わない2型糖尿病になることを見出し（J. Endocrinol. 2014）、食物の性状（軟らかい、固いなど）が、糖尿病のトリガーになる可能性を示した。
今年度の研究においては、軟食で飼育したラットの餌を固形食に戻すと、インスリン抵抗性や耐糖能障害、肝臓での脂肪蓄積の改善が認められることを明らかにした。また、肝臓のメタボローム解析では、軟食ラットにおいてグルコース6リン酸やフルクトース6リン酸の増加が認められ、グルコースをグルコース6リン酸に変換するグルコキナーゼの増加も認められた。つまり、軟食ラットの肝臓ではグルコースの取り込みが亢進していることが示唆された。また、同ラットの肝臓では、グルコース6リン酸をグルコースに変換するグルコース6リン酸フォスファターゼも増加しており、糖新生の亢進も示唆された。これら軟食ラットの解糖系および糖新生の異常もまた、軟食を固形食に戻すことで改善した。以上の結果から、軟食そのものが過食・肥満のない2型糖尿病の要因となっていることが強く示唆される。
食物中の糖質は、主に小腸で吸収され門脈を介して肝臓に運ばれる。同量の糖質を摂取したにもかかわらず、性状の違いのみでなぜ耐糖能障害やインスリン抵抗性が引き起こされるのかを明らかにするために、現在、小腸でのグルコーストランスポーターの発現の違い、さらにはその発現誘導に関与する因子の同定を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
軟食自体が耐糖能障害を引き起こす要因になっているかどうかを明らかにするために、軟食で11週間飼育したラットの餌を固形食に替えて11週間飼育したSCPラット、軟食で22週間飼育したSPラット、および固形食で22週間飼育したCPラットの3群を作出し、糖代謝や肝臓での脂肪蓄積等について検討した。また、3群ラットの肝臓を用いてメタボローム解析を実施した。
CP、SP、SCPラットのエネルギー摂取量や体重には差を認めなかった。固形食に餌を替えたSCPラットでは、軟食摂取時に見られていた高インスリン血症やインスリン抵抗性が改善しており、食餌中および食餌後に認められていた高血糖も改善していた。メタボローム解析の結果からは、SPラットの肝臓では、グルコース6リン酸やフルクトース6リン酸の増加が認められ、グルコースをグルコース6リン酸に変換し細胞内の取り込みに関与するグルコキナーゼの増加も認められた。グルコース6リン酸およびフルクトース6リン酸の増加やグルコキナーゼの増加は、軟食を固形食に替えることで正常化した。これらの結果から、SPラットでは、高血糖が持続することで、肝臓でのグルコースの取り込みが亢進していることが示唆された。また、CP、SP、SCPラットの3群で、グルコース6リン酸をグルコースに変換するグルコース6リン酸フォスファターゼの発現を検討したところ、グルコース6リン酸フォスファターゼはSPラットで有意に増加しており、固形食に替えることでその発現は正常化した。この結果は、SPラットでの糖新生の亢進を示唆するものである。肝臓での脂肪蓄積についても、軟食を固形食に替えることで正常化することが明らかになった。
以上、今年度の研究により、軟食摂取そのものが過食・肥満のない糖尿病の発症のトリガーとなっていることが証明された。これらの研究成果を以って、本研究はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究から、軟食摂取が持続的な高血糖をもたらし、耐糖能障害やインスリン抵抗性、肝臓での脂肪蓄積の増加を引き起こすことが明らかになった。食物中の糖質は、主に小腸で吸収され門脈を介して肝臓に運ばれる。軟食及び固形食で飼育したラットいずれにおいても、同量の糖質を摂取したにもかかわらず、性状の違いのみで糖代謝異常が起こっている。食物の性状の違いが耐糖能障害やインスリン抵抗性を引き起こすメカニズムを明らかにするために、小腸へのグルコースの取り込みを担っているSGLT1およびグルコースの取り込みおよび血中へのグルコース輸送を担っているGLUT2などのグルコーストランスポーターの発現、さらにはその発現誘導に関与する因子を、DNAやRNAの網羅的解析を実施し明らかにする。
今後、軟食により引き起こされる耐糖能障害やインスリン抵抗性がマウスでも起こるかどうかを検討し、DNAやRNA解析で得られたデータを基に発症の要因となる分子をノックインあるいはノックダウンし表現型を解析する。in vivoおよびin vitroで得られたデータを基に、軟食による糖代謝異常に関与する標的因子の検討を行う。
軟食ラットでは、摂取早期に高インスリン血症が認めら、その後の耐糖能障害へとつながっている。軟食ラットで見られる高血糖の持続が、どのように膵β細胞からのインスリン分泌の亢進につながっているのかを単離β細胞を用いて検討する。また、ラットあるいはマウスを軟食で長期飼育した際の膵β細胞の形態的・機能的変化を検討することで、β細胞の肥大化や疲弊に関与する分子メカニズムを明らかにする。
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