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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Amide Strategy for the Quick Access to Polycyclic Alkaloids

Research Project

Project/Area Number 22H02084
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

佐藤 隆章  慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 准教授 (70509926)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2027-03-31
Keywordsアミド / 求核付加反応 / 天然物の全合成
Outline of Annual Research Achievements

複雑な分子構造ゆえに医薬品候補から除外されていた多環性アルカロイドを完全化学合成で実践供給するため、アミド基選択的な求核付加反応を基盤とした「超短工程化アミド戦略」の一般化と、多環性アルカロイドの短工程合成を目的とした。本戦略では、1)入手容易で化学的に安定なアミドを出発原料とし、2)合成序盤におけるアミド基の反応性を利用した連続的な骨格形成と、3)合成終盤のアミド基選択的な求核付加反応により、これまでの常識を超えた短工程数で、多置換アミン骨格が合成可能になる。具体的には、還元的アゾメチンイリド合成法による二量体インドールアルカロイドの全合成(課題1)、還元的ニトロン合成法によるカリシフィリンBの全合成(課題2)、還元的Mannich反応を鍵反応としマナドマンザミンAの全合成(課題3)である。
(課題1)昨年度は、「還元的アゾメチンイリド合成法」を基盤とした単量体アスピドスペルマ類(mehranine, 11-methoxytabersonine, taberhanine)の全合成に成功した。得られた単量体天然物からPolonovski転位を用いた二量化反応を実現し、taberyunine Eとpedunculineの全合成に成功した。また、Ir触媒の還元反応と光還元触媒を組み合わせた光(3+2)環化反応の基質一般性を明らかにし、本反応を鍵反応とした単量体エブルナン類eburnamonineのラセミ体全合成を達成した。
(課題2)昨年度は、鍵中間体となるキラルラクタムの供給ルートの開発に成功した。
(課題3)昨年度は、分子の擬似的な対称性を利用したアルキル化反応を開発し、2つの大環状アミンの同時構築により、マナドマンザイミン類の五環性鍵中間体の合成に成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(課題1)二量体インドールアルカロイドの合成に必要な単量体インドール類の合成に成功した。還元的アゾメチンイリド合成法を駆使し、アスピドスペルマ類に属する単量体インドール類を3種類全合成できた。さらに、単量体のカップリング方法を確立し、2つの二量体天然物の全合成に成功した。また、「超短工程化アミド戦略」に基づき、当初の計画を越えたIr触媒の還元反応と光還元触媒を組み合わせた光(3+2)環化反応の基質一般性を明らかにし、本反応を鍵反応とした単量体エブルナン類eburnamonineのラセミ体全合成を達成した。よって、課題1は極めて順調に進んでいる。

(課題2)昨年度、全合成の実現の大きな障壁であることが分かった、キラルなラクタムの大量供給について、解決のめどが立った。

(課題3)マンザミン類の合成では、2つの大環状アミンの構築に多工程を要する点が大きな課題として知られている。しかし、「超短工程化アミド戦略」ではアミド基の特性を利用できる、2つの大環状アミンを一挙に構築できるようになり、大幅な短工程化に成功した。

Strategy for Future Research Activity

(課題1)単量体エブルナン類の不斉全合成ルートの確立と、エブルナン類とアスピドスペルマ類の二量化に取り組む。多官能基化されたインドールでのカップリングを実現するため、鈴木-宮浦カップリングやPetasis反応など穏和な反応条件で進行する二量化反応を検討する。

(課題2)合成したキラルラクタムに対し、還元的ニトロン合成法を応用して、左二環性部位を構築する。次に、1,4-付加反応で右二環性部位とカップリングし、カリシフィリンBの全合成を達成する。

(課題3)当初、計画していた還元的Mannich反応による骨格構築は困難なことが明らかとなっている。2024年度は、2つのアミド基を有する五環性中間体に対し、還元的Mannich反応に変わる反応として、還元的Pictet-Spengler反応を開発し、マナドマンザミンを合成する計画である。

  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Total Synthesis of Lobatamides A and C2024

    • Author(s)
      Yasui Soichiro、Banjo Shona、Nagashima Yoshiyuki、Okada Yuto、Yoshikawa Kao、Nakata Keisuke、Chida Noritaka、Okamura Toshitaka、Sato Takaaki
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 63 Pages: -

    • DOI

      10.1002/anie.202402335

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synthesis of Chiral α,α-Disubstituted Cyclic Nitrones from Secondary Lactams2023

    • Author(s)
      Iwamoto Sora、Tokuyama Ayako、Hiraoka Shobu、Takei Koya、Matsuzaka Koki、Matsumoto Tsutomu、Chida Noritaka、Sato Takaaki
    • Journal Title

      Bulletin of the Chemical Society of Japan

      Volume: 96 Pages: 529~537

    • DOI

      10.1246/bcsj.20230088

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Iridium-catalyzed Reductive Olefination of <i>N</i>-Methoxyamides2023

    • Author(s)
      Iiyama Shota、Mizutani Kazuki、Sato Takaaki
    • Journal Title

      Chemistry Letters

      Volume: 52 Pages: 682~684

    • DOI

      10.1246/cl.230245

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Computational Study Focusing on a Comprehensive Conformational Analysis of Transition States for Aza-Spiro Ring Formations with <i>N</i>-Alkoxyamides2023

    • Author(s)
      Fukaya Keisuke、Sato Takaaki、Chida Noritaka、Urabe Daisuke
    • Journal Title

      The Journal of Organic Chemistry

      Volume: 88 Pages: 13655~13665

    • DOI

      10.1021/acs.joc.3c01343

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and Evaluation of Saponins with All-Nitrogenated Sugars2023

    • Author(s)
      Okamura Toshitaka、Sato Takaaki、Kage Ayaha、Okuyama Yuya、Kato Erina、Matagawa Tomoe、Kawano Sayaka、Simizu Siro、Chida Noritaka
    • Journal Title

      Synlett

      Volume: 35 Pages: 427~430

    • DOI

      10.1055/a-2106-1345

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Iridium‐Catalyzed Reductive (3+2) Annulation of Lactams Enabling the Rapid Total Synthesis of (±)‐Eburnamonine2023

    • Author(s)
      Sugiyama Yasukazu、Yamada Kento、Kaneko Daiki、Kusagawa Yuya、Okamura Toshitaka、Sato Takaaki
    • Journal Title

      Angewandte Chemie International Edition

      Volume: 63 Pages: -

    • DOI

      10.1002/anie.202317290

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Total Synthesis of Keramaphidin B and Ingenamine2024

    • Author(s)
      Yuki Kurihara, Minori Yagi, Takashi Noguchi, Haruka Yasufuku, Ayane Okita, Keisuke Fukaya, Daisuke Urabe, Takeshi Oishi, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • Organizer
      日本化学会第104春季年会
  • [Presentation] イリジウム触媒を用いたラクタムの還元的(3+2)環化付加反応の開発2024

    • Author(s)
      山田健人、杉山靖和、金子大輝、草川裕哉、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      日本化学会第104春季年会
  • [Presentation] 還元的ニトロン合成法を用いたインドリジジンアルカロイドの全合成2024

    • Author(s)
      岩本青空、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      日本化学会第104春季年会
  • [Presentation] Amides Enabling Efficient Synthesis of Alkaloids2023

    • Author(s)
      Takaaki Sato
    • Organizer
      International Symposium for the 80th Anniversary Symposium of the Tohoku Branch Chemical Society
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synthetic Study of Calyciphylline B2023

    • Author(s)
      Sora Iwamoto, Reki Nakano, Keiji Sasaki, Koya Takei, Shoichiro Kobayashi, Reiji Kawakita, Ayako Tokuyama, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • Organizer
      The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Total Syntheses of Eburnan and Aspidosperma Type Indole Alkaloids by Lactam Strategy2023

    • Author(s)
      Yasukazu Sugiyama, Daiki Kaneko, Seiya Katahara, Mina Yamane, Yukinori Komiya, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • Organizer
      The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Total Synthesis of Keramaphidin B2023

    • Author(s)
      Yuki Kurihara, Minori Yagi, Takashi Noguchi, Haruka Yasufuku, Ayane Okita, Keisuke Fukaya, Daisuke Urabe, Noritaka Chida, Toshitaka Okamura, Takaaki Sato
    • Organizer
      The 15th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] アミドを基盤とした光学活性な全置換環状ニトロン合成法の開発2023

    • Author(s)
      岩本青空、徳山絢子、平岡翔舞、武井孝也、松坂洸季、松本孟、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      第123回有機合成シンポジウム
  • [Presentation] Keramaphidin Bの全合成2023

    • Author(s)
      栗原悠熙、八木みのり、野口嵩史、安福悠、沖田采音、深谷圭介、占部大介、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      第35回有機合成セミナー
  • [Presentation] Aspidosperma類アルカロイドの合成研究2023

    • Author(s)
      杉山靖和、金子大輝、白方友一朗、片原聖矢、山根三奈、小宮幸典、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      第35回有機合成セミナー
  • [Presentation] ラクタム短工程化戦略を基盤としたインドールアルカロイドの合成2023

    • Author(s)
      杉山靖和、金子大輝、白方友一朗、片原聖矢、山根三奈、小宮幸典、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      第65回天然有機化合物討論会
  • [Presentation] Keramaphidin Bの全合成2023

    • Author(s)
      栗原悠熙、野口嵩史、八木みのり、安福悠、沖田采音、深谷圭介、占部大介、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      第122回有機合成シンポジウム
  • [Presentation] ケラマフィジンBの全合成を指向した不斉Diels-Alder反応の開発2023

    • Author(s)
      八木みのり、栗原悠熙、野口嵩史、安福悠、沖田采音、千田憲孝、岡村俊孝、佐藤隆章
    • Organizer
      第84回有機合成化学協会関東支部シンポジウム

URL: 

Published: 2024-12-25  

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