2023 Fiscal Year Annual Research Report
The study on the physiological roles of cholesterole biosynthesis pathway in the dysfuction of adipose tissues in obesity
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22H02287
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
後藤 剛 京都大学, 農学研究科, 准教授 (10550311)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 春弥 京都大学, 農学研究科, 助教 (30750369)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 脂肪組織 / コレステロール / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、肥満状態の脂肪組織で認められるコレステロール代謝変化と肥満に伴う脂肪組織機能破綻の関連性について、申請者らが独自に作成・保有する遺伝子改変動物を用いて明らかにするとともに、栄養・薬理的介入の有用性を検証することを目的としている。当年度の研究実績の概要は以下のとおりである。
１）脂肪組織特異的HMGCRヘテロ欠損マウスの表現型解析
本試験項目では、脂肪組織特異的HMGCRヘテロ欠損マウスの表現型解析を行うことで、肥満病態における脂肪細胞コレステロール生合成経路の役割の検討を行った。当年度は、脂肪組織特異的HMGCRヘテロ欠損マウスにおいて、高脂肪食負荷条件下で肥満誘導性の糖質代謝異常が軽減されうることを見出した。脂肪組織特異的HMGCRヘテロ欠損マウスでは、血中のコレステロールレベルには変化が認められなかったが、高脂肪食下で糖質代謝に変化が認められたため、脂肪細胞におけるコレステロール産生低下に起因した血中コレステロールレベル変化と独立した要因の存在が示唆された。
２）外因性因子によるコレステロール生合成制御を介した脂肪組織機能調節の検討
本試験項目では、機能性食品や医薬品面への応用の可能性を検討するため、脂肪細胞コレステロール生合成調節能を有する外因性因子が肥満症に与える影響を検討している。当年度は、肥満モデルマウスに対してHMGCR阻害剤であるスタチン系高コレステロール血症改善剤の投与効果を経時的に検討した。その結果、スタチン系高コレステロール血症改善剤の投与は体重変化や脂肪組織重量変化には影響を及ぼさないものの、糖質代謝に変化を来すことおよびその効果は投与期間に応じて変化する可能性を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当年度は、確立した脂肪細胞特異的HMGCRヘテロ欠損マウス（Het KOマウス）の解析を行い、通常食条件下では対照マウスとの変化が認められなかったが、高脂肪食負荷条件下でHet KOマウスにおいて、肥満誘導性の糖質代謝異常が軽減されうることを見出した。また、HMGCR阻害剤であるスタチン系高コレステロール血症改善剤を用いた薬理実験においても、スタチン投与が体重変化や脂肪組織重量変化には影響を及ぼさないものの、糖質代謝に変化を来すことを見出し、薬理的制御の可能性を見出すことが出来た。HMGCRはコレステロール生合成経路における律速酵素であり、上記のHet KOマウス実験およびスタチン投与実験の観察結果は、脂肪細胞のコレステロール生合成経路が高脂肪食条件下での糖質代謝制御に重要な役割を担うことを示唆していることから、おおむね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）脂肪組織特異的HMGCRヘテロ欠損マウスの表現型解析
本試験項目では、当年度の検討において見出された、肥満誘導条件下におけるHet KOマウスの糖質代謝異常軽減効果について、脂肪組織を中心に検討することにより、脂肪細胞におけるHmgcr遺伝子の役割について明らかにする。
２）外因性因子によるコレステロール生合成制御を介した脂肪組織機能調節の検討
本試験項目では、当年度の検討において、肥満モデルマウスに対するスタチン系高コレステロール血症改善剤投与時の糖質代謝変化の作用機構について、脂肪組織機能に対する影響を中心に評価する予定である。
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