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2022 Fiscal Year Annual Research Report

癌ウイルスによるクロマチン構造破綻が誘導する新規発癌機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22H02596
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

岡部 篤史  千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (80778118)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川島 祐介  公益財団法人かずさDNA研究所, ゲノム事業推進部, ユニット長 (30588124)
神田 輝  東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (50333472)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
KeywordsEpigenetics / Chromatin structure / Epstein-Barr Virus
Outline of Annual Research Achievements

EBウイルスゲノムとホストゲノムの直接的相互作用によるヘテロクロマチン構造破綻のメカニズムを解明するため、ウイルス感染後におけるエピゲノム変化の更に詳細に解析を進めた。これまで解析を行っていたH3K9me3、H3K27me3以外にヘテロクロマチン領域に入ることが知られる抑制的ヒストン修飾であるH3K9me2、H4K20me2、H4K20me3、抑制領域に結合する Lamin A/C、Lamin B1、ヒストンH1バリアントのChIP-seq解析を行った。更に活性化ヒストン修飾として新たにH3K36me2、H3K36me3のChIP-seq解析を行った。
ヘテロクロマチン領域に入るヒストン修飾や結合因子においては、これまで確認していたH3K9me3以外は特に顕著な変化を認めなかった。一方で活性化修飾であるH3K36me2がEBウイルスゲノム相互作用領域において顕著に上昇していることを確認した。以上の結果からウイルスゲノムとの相互作用によるヘテロクロマチン破綻領域では、H3K9me3からH3K36me2の置き換わりが起きていることが示唆された。
また、胃癌で確認したウイルスゲノム相互作用領域におけるエピゲノム変化について他のEBV関連腫瘍である上咽頭癌、バーキットリンパ腫においても解析を進め、その全てにおいて胃癌と同様のヘテロクロマチン構造の変化を確認し、我々が発見した現象がEBV感染時に広く起きていることを明らかにした。
EBV感染後の時系列解析を進めるために、少細胞数でもエピゲノム解析が可能となるCUT&Tag法の確立を進め、感染前細胞において少細胞数でのヒストン修飾の解析を行った。また、EBVゲノム上の機能領域を同定するため、EBV陽性細胞株に標的特異的エピゲノム抑制タンパク質であるdCas9-KRABを誘導し、標的領域の抑制ができることを確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまで5種類のヒストン修飾のみについて解析を進め、EBウイルス感染後のエピゲノム変化を解析してきたが、当初予定よりも多くの12種類のヒストン修飾やクロマチン結合因子の解析を進め、より広範な変化を明らかにすることができた。また、胃癌以外のEBV関連腫瘍におけるクロマチン構造解析、エピゲノム解析を進め、胃癌と同様のクロマチン構造破綻を確認し、本研究の対象であるウイルス-ホストゲノム相互作用によるホストクロマチン構造破綻がEBV感染細胞に共通する現象であることを明らかにした。以上の進展は当初計画にはなかったが新たに進めた解析であり、予想以上の結果を得たと言える。一方でウイルス感染後の時系列解析やウイルスゲノム結合因子の解析が当初予定より
進んでいないため、今後はこちらの計画を進めていきたい。

Strategy for Future Research Activity

EBV感染後の時系列解析について、ウイルス感染効率が低く、施行が難しかったため、少細胞数でもエピゲノム解析が可能なCUT&Tag法を立ち上げ、少細胞数での解析が可能となった。今後、感染後のヒストン修飾解析を進め、どの変化が最も早く起きているのか、解析を進める。
EBVゲノム上の機能領域探索を行うため、EBV陽性細胞株へ標的特異的エピゲノム抑制タンパク質であるdCas9-KRABを誘導し、標的領域の抑制ができることを確認している。今後、EBVゲノムの機能領域を標的としてガイドRNAを設計・誘導し、EBV上の機能領域の同定を進める。
EBVゲノム上の機能領域結合タンパク質について、上記解析にて機能領域が同定出来次第、質量分析による結合タンパク質解析を進めたい。

  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 7 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Duke-NUS Medical School/Cancer Science Institute of Singapore(シンガポール)

    • Country Name
      SINGAPORE
    • Counterpart Institution
      Duke-NUS Medical School/Cancer Science Institute of Singapore
  • [Journal Article] Comprehensive molecular phenotyping of<i>ARID1A</i>-deficient gastric cancer reveals pervasive epigenomic reprogramming and therapeutic opportunities2023

    • Author(s)
      1.Xu C, Huang KK, Law JH, Chua JS, Sheng T, Flores NM, Pizzi MP, Okabe A, Kaneda A, Prabhakar S, Mazur PK, Ajani JA, Yeoh KG, So JBY, Tan P
    • Journal Title

      Gut

      Volume: 0 Pages: 1-13

    • DOI

      10.1136/gutjnl-2022-328332

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Tumorigenic activation around <scp>HPV</scp> integrated sites in head and neck squamous cell carcinoma2023

    • Author(s)
      Mima Masato、Okabe Atsushi、Hoshii Takayuki、Nakagawa Takuya、Kurokawa Tomoya、Kondo Satoru、Mizokami Harue、Fukuyo Masaki、Fujiki Ryoji、Rahmutulla Bahityar、Yoshizaki Tomokazu、Hanazawa Toyoyuki、Misawa Kiyoshi、Kaneda Atsushi
    • Journal Title

      International Journal of Cancer

      Volume: 152 Pages: 1847~1862

    • DOI

      10.1002/ijc.34439

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma2023

    • Author(s)
      Kondo Satoru、Okabe Atsushi、Nakagawa Takuya、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Dochi Hirotomo、Mizokami Harue、Kitagawa Yuki、Kurokawa Tomoya、Mima Masato、Endo Kazuhira、Sugimoto Hisashi、Wakisaka Naohiro、Misawa Kiyoshi、Yoshizaki Tomokazu、Kaneda Atsushi
    • Journal Title

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

      Volume: 1869 Pages: 166598~166598

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2022.166598

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chromatin Rewiring by Mismatch Repair Protein MSH2 Alters Cell Adhesion Pathways and Sensitivity to BET Inhibition in Gastric Cancer2022

    • Author(s)
      Nargund Amrita M.、Xu Chang、Mandoli Amit、Okabe Atsushi、Fullwood Melissa J.、Teh Bin Tean、Bi Xuezhi、Kaneda Atsushi、Li Shang、Tan Patrick
    • Journal Title

      Cancer Research

      Volume: 82 Pages: 2538~2551

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-21-2072

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Oncofetal protein IGF2BP1 regulates IQGAP3 expression to maintain stem cell potential in cancer2022

    • Author(s)
      Myint Khine、Chuang Linda Shyue Huey、Teh Yu Xuan、Mawan Nur Astiana、Shi Edward Jizhong、Mok Michelle Meng Huang、Nuttonmanit Napat、Matsuo Junichi、Li Ying、Yang Henry、Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi、Osato Motomi、So Jimmy Bok-Yan、Yong Wei Peng、Tan Patrick、Yeoh Khay Guan、Ito Yoshiaki
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Pages: 105194~105194

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105194

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hi-C Analysis to Identify Genome-Wide Chromatin Structural Aberration in Cancer2022

    • Author(s)
      Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi
    • Journal Title

      Methods Mol Biol

      Volume: 2519 Pages: 127~140

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2433-3_15

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cinobufagin inhibits proliferation of acute myeloid leukaemia cells by repressing c-Myc pathway-associated genes2022

    • Author(s)
      Hirasaki Yoshiro、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Mano Yasunobu、Seki Motoaki、Hoshii Takayuki、Namiki Takao、Kaneda Atsushi
    • Journal Title

      Chemico-Biological Interactions

      Volume: 360 Pages: 109936~109936

    • DOI

      10.1016/j.cbi.2022.109936

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epigenetic contribution to tumorigenesis of host cells by Epstein-Barr virus infection2022

    • Author(s)
      20.Fujii T, Okabe A, Kaneda A
    • Journal Title

      Chiba Medical J

      Volume: 98E Pages: 1-7

    • DOI

      10.20776/S03035476-98E-1-P1

  • [Journal Article] 胃癌とエピジェネティクス異常2022

    • Author(s)
      岡部篤史、金田篤志
    • Journal Title

      病理と臨床

      Volume: 40 Pages: 116-122

  • [Presentation] Oncovirus infection induces 3D chromatin structural aberrations2022

    • Author(s)
      Atsushi Okabe
    • Organizer
      第45回分子生物学会年会
    • Invited
  • [Presentation] Analysis of chromatin structural aberrations in Epstein-Barr virus (+) Burkitt lymphoma2022

    • Author(s)
      Atsushi Okabe, Takahiro Fujii, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Hironori Yoshiyama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
    • Organizer
      20th International Symposium on Epstein-Barr virus and Associated Diseases
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Analysis of chromatin structural aberrations in Epstein-Barr virus (+) Burkitt lymphoma2022

    • Author(s)
      Atsushi Okabe, Takahiro Fjii, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
    • Organizer
      第15回日本エピジェネティクス研究会
  • [Presentation] Analysis of chromatin structural aberrations induced by oncovirus infection2022

    • Author(s)
      Atsushi Okabe, Takahiro Fujii, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Hironori Yoshiyama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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