• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2022 Fiscal Year Annual Research Report

Reduced chromosome oscillation as a cause of chromosomal instability in cancer cells

Research Project

Project/Area Number 22H02614
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

田中 耕三  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00304452)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords癌 / 細胞・組織 / 染色体
Outline of Annual Research Achievements

1. がん細胞における染色体オシレーション関連分子の発現・局在制御の解析
染色体オシレーションに関与する分子の局在を、種々の正常2倍体細胞・異数性がん細胞で、免疫染色によって検討した。その結果、微小管動態を制御するKif18Aや、分裂期キナーゼであるAurora Aなどの局在には大きな違いが見られない一方、紡錘体中央部において両極からの微小管がオーバーラップする領域に局在するPRC1の局在範囲が、がん細胞において縮小している傾向が見られた。PRC1は染色体オシレーションの振幅と関連する可能性が示唆されており、今回の結果からPRC1の局在範囲の縮小ががん細胞における染色体オシレーションの減弱と関連している可能性が示された。
2. Kif18Aの紡錘体形成と染色体オシレーション制御の機能の関連
正常2倍体細胞・異数性がん細胞で、Kif18Aの機能を阻害剤(BTB-1)によって種々の濃度やタイミングで抑制し、紡錘体形成・染色体オシレーションへの影響の違いを調べた。ライブセルイメージングの結果、高濃度のBTB-1で処理した場合、染色体分配異常の増加、分裂期の時間の延長が認められた。免疫染色では、紡錘体形成の異常や微小核の増加が認められた。一方低濃度のBTB-1で処理した場合は、染色体分配の異常や微小核の有意な増加は認められなかった。染色体オシレーションの増大は低濃度のBTB-1で処理した場合でも認められることから、紡錘体形成に必要とされるKif18Aの活性は、染色体オシレーションの制御に必要とされる活性よりも高いことが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度の研究により、1. がん細胞における染色体オシレーション関連分子の発現・局在制御の解析、2. Kif18Aの紡錘体形成と染色体オシレーション制御の機能の関連、の両方で進捗が見られた。1.については、紡錘体中央部において両極からの微小管がオーバーラップする領域に局在するPRC1の局在範囲が、がん細胞において縮小している傾向が見られたことから、PRC1の局在範囲の縮小ががん細胞における染色体オシレーションの減弱と関連している可能性が示された。2.については、高濃度のBTB-1でKif18Aの活性を阻害した場合に紡錘体形成の異常や微小核の増加が認められた一方、低濃度のBTB-1で処理した場合には染色体分配の異常や微小核の有意な増加は認められなかったことから、紡錘体形成に必要とされるKif18Aの活性は、染色体オシレーションの制御に必要とされる活性よりも高いことが示唆された。これらの結果は、がん細胞で染色体オシレーションが減弱している原因と、Kif18Aの紡錘体形成と染色体オシレーションの制御に関する機能の関連に迫るものであり、本研究課題における重要な進捗と考えられる。以上より、本研究課題は順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

2022年度の成果を踏まえ、2023年度は以下のような研究を行う。
1. がん細胞特異的なKif18A阻害への感受性の原因の検討
正常2倍体細胞・異数性がん細胞で、Kif18Aの機能を阻害剤(BTB-1)やsiRNAによって抑制し、細胞増殖に与える影響を調べる。Kif18Aの機能の抑制により、異数性がん細胞の増殖が抑えられる一方正常2倍体細胞の増殖には影響が見られない条件で、染色体分配に関与する種々の分子の発現を抑制し、細胞増殖への影響を調べる。これにより正常細胞でKif18A機能の抑制への感受性を増加させる分子と、異数性がん細胞でKif18A機能の抑制への感受性を低下させる分子を同定する。Kif18Aと共にこれらの分子の発現を抑制した場合の、正常2倍体細胞・異数性がん細胞における紡錘体形成・染色体オシレーションへの影響の違いを調べ、両者においてKif18A機能抑制の影響が異なる原因を明らかにする。
2. 4倍体細胞でのKif18A阻害の影響の検討
HCT116細胞のKif18A遺伝子にCRISPR/Cas9法によりAID (auxin-inducible degron)タグを付加し、オーキシン依存性に短時間でKif18Aの発現を抑制可能な細胞株を樹立する。作成した細胞を4倍体化し、Kif18Aの発現抑制の影響を比較する。またこの細胞に種々のKif18A 変異体(欠失変異体およびモーター活性部位・リン酸化部位などの変異体)を発現させ、内在性のKif18Aを分裂期を通じて、あるいは分裂中期にのみ発現抑制し、紡錘体形成・染色体オシレーションそれぞれの機能に関与する部位を特定する。またKif18Aの過剰発現の影響についても調べる。

  • Research Products

    (23 results)

All 2022 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (16 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] CHAMP1-POGZ counteracts the inhibitory effect of 53BP1 on homologous recombination and affects PARP inhibitor resistance2022

    • Author(s)
      Fujita Hiroki、Ikeda Masanori、Ui Ayako、Ouchi Yunosuke、Mikami Yoshiko、Kanno Shin-ichiro、Yasui Akira、Tanaka Kozo
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 41 Pages: 2706~2718

    • DOI

      10.1038/s41388-022-02299-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High levels of chromosomal instability facilitate the tumor growth and sphere formation2022

    • Author(s)
      Iemura Kenji、Anzawa Hayato、Funayama Ryo、Iwakami Runa、Nakayama Keiko、Kinoshita Kengo、Tanaka Kozo
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 113 Pages: 2727~2737

    • DOI

      10.1111/cas.15457

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Deficiency of <i>CHAMP1</i>, a gene related to intellectual disability, causes impaired neuronal development and a mild behavioural phenotype2022

    • Author(s)
      Nagai Masayoshi、Iemura Kenji、Kikkawa Takako、Naher Sharmin、Hattori Satoko、Hagihara Hideo、Nagata Koh-ichi、Anzawa Hayato、Kugisaki Risa、Wanibuchi Hideki、Abe Takaya、Inoue Kenichi、Kinoshita Kengo、Miyakawa Tsuyoshi、Osumi Noriko、Tanaka Kozo
    • Journal Title

      Brain Communications

      Volume: 4 Pages: fcac220

    • DOI

      10.1093/braincomms/fcac220

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Autocleavage of separase suppresses its premature activation by promoting binding to cyclin B12022

    • Author(s)
      Shindo Norihisa、Kumada Kazuki、Iemura Kenji、Yasuda Jun、Fujimori Haruna、Mochizuki Mai、Tamai Keiichi、Tanaka Kozo、Hirota Toru
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 41 Pages: 111723~111723

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111723

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 染色体分配における染色体オシレーションの役割2022

    • Author(s)
      家村 顕自、田中 耕三
    • Journal Title

      生化学

      Volume: 94 Pages: 433~437

    • DOI

      10.14952/SEIKAGAKU.2022.940433

  • [Presentation] 分裂期における任意の染色体の動態観察システムの構築と解析2022

    • Author(s)
      國安 絹枝, 石川 裕大, 田中 耕三
    • Organizer
      第74回日本細胞生物学会大会
  • [Presentation] 加齢に伴って蓄積する酸化ストレスの染色体不安定性への影響の解明2022

    • Author(s)
      陳冠, 家村顕自, 田中耕三
    • Organizer
      第74回日本細胞生物学会大会
  • [Presentation] がん細胞での染色体不安定性の原因としての染色体オシレーションの減弱2022

    • Author(s)
      田中耕三
    • Organizer
      JSA open symposium 2022
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] がんにおける染色体不安定性の原因とその影響2022

    • Author(s)
      田中耕三
    • Organizer
      第327回がんセンターセミナー
    • Invited
  • [Presentation] 細胞外液性因子を介した染色体不安定性の誘導機構2022

    • Author(s)
      家村顕自、田中耕三
    • Organizer
      第1回 細胞分裂研究会
  • [Presentation] 任意の染色体の動態観察システムの構築と解析2022

    • Author(s)
      國安絹枝, 石川裕大, 田中耕三
    • Organizer
      第1回細胞分裂研究会
  • [Presentation] Survival strategies of cancer cells against chromosomal instability2022

    • Author(s)
      家村顕自、田中耕三
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Chromosomal instability induced by chromosome dynamics in cancer cells2022

    • Author(s)
      田中耕三
    • Organizer
      The 17th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Functions of CHAMP12022

    • Author(s)
      田中耕三
    • Organizer
      Second CHAMP1 Family and Science Engagement Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 任意の染色体の動態観察システムの構築と解析2022

    • Author(s)
      國安絹枝,石川裕大,田中耕三
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
  • [Presentation] がん細胞液性因子は染色体不安定性を惹起する2022

    • Author(s)
      家村顕自、田中耕三
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 生細胞での任意の染色体動態観察システムの構築2022

    • Author(s)
      國安絹枝, 石川裕大, 田中耕三
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 加齢に伴って蓄積する酸化ストレスがの染色体不安定性を誘発する2022

    • Author(s)
      陳冠, 家村顕自, 田中耕三
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] KIF18Aの紡錘体形成と染色体オシレーションに関する機能の関連2022

    • Author(s)
      佐藤杏美, 家村顕自, 田中耕三
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] 異数性がん細胞液性因子による染色体不安定性の誘導機構2022

    • Author(s)
      家村顕自、田中耕三
    • Organizer
      第40回染色体ワークショップ第21回核ダイナミクス研究会
  • [Presentation] Investigation on the role of CHAMP1 and its mutations on DNA double strand break repair pathway choice2022

    • Author(s)
      吉崎裕次郎、大内勇之介、田中耕三
    • Organizer
      第40回染色体ワークショップ第21回核ダイナミクス研究会
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 東北大学加齢医学研究所分子腫瘍学研究分野

    • URL

      http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/molonc/index.html

  • [Remarks] 東北大学加齢医学研究所

    • URL

      http://www.idac.tohoku.ac.jp/site_ja/

URL: 

Published: 2023-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi