Analysis of the roles of RANKL reverse signaling in the autoimmune disease development

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H02770
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60401072)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 苅谷 嘉顕 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (20633168) ; 池淵 祐樹 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20645725)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: シグナル伝達 / RANKL逆シグナル / 自己免疫疾患 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

RANKLは骨代謝と免疫系の交点に位置するシグナル分子であり、多彩な生理機能を発揮する。従来、RANKLと結合したRANK下流で活性化される順方向のシグナルに関してほとんどの研究が行われてきた。我々は最近、RANKLを発現する細胞内で活性化されるRANKL逆シグナル経路が、骨芽細胞において分化および骨形成の促進に寄与し、生理的には骨吸収と骨形成の共役を媒介することを見出した。一方、RANKL逆シグナル経路が免疫系において果たす役割は全く明らかになっていない。
本研究では、活性化するとRANKLを高発現するCD4+T細胞に着目し、リウマチ性関節炎（RA）に焦点を絞った上で、病態形成プロセスに対するRANKL逆シグナルの影響を、生体レベルで理解することを目指して検討を開始した。初年度は、C57BL/6系統のP29A変異マウスをDBA/1系統に戻し交配したコンジェニック系統を用い、グルコース-6-リン酸イソメラーゼ（GPI）誘導性関節炎（GIA）を誘導し、病態の評価を行った。その結果、P29A変異マウスでは野生型マウスと比較してピークにおける関節炎の重症度には顕著な差異は認められなかった。一方、研究開始当初には全く想定していなかったが、CFA/IFAエマルジョンの投与部位局所において、免疫後２日時点から強い炎症が生じ、組織の壊死に繋がることが明らかになり、自然免疫系の過剰な活性化が疑われた。そこで本年度は、CFA/IFAのアジュバント作用に関与し、かつRANKLを発現することも知られている自然免疫系のリンパ球であるiNKT細胞に着目して解析を進めた。その結果、P29A変異マウスにおいては、脾臓中のiNKT細胞数が増加しており、その下流で活性化されるNK細胞の活性も増大していることが示唆された。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。