2022 Fiscal Year Annual Research Report
Integrated development of quantitative prediction methods for transporter mediated complex drug-drug interactions
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22H02789
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Josai International University |
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Principal Investigator |
杉山 雄一 城西国際大学, イノベーションベース, 特別栄誉教授 (80090471)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 和哉 北里大学, 薬学部, 教授 (00345258)
加藤 将夫 金沢大学, 薬学系, 教授 (30251440)
吉門 崇 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (70535096)
出口 芳春 帝京大学, 薬学部, 教授 (40254255)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 薬物相互作用 / 生理学的薬物速度論（PBPK）モデル / 内因性バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肝取り込みトランスポータ（TP）であるOATP1BsをはじめとするTPや種々の代謝酵素の基質として種々のスタチン類、 C型肝炎ウイルス(HCV)薬、そして阻害剤としてリファンピシン、シクロスポリンA、HCV薬シメプレビル、誘導剤としてリファンピシンを用い、OATP1Bsに対するin vivo阻害定数(Ki)や誘導能力をtop-down approachにより PBPKモデルを用いて推定した。実験条件を慎重に選択しても、in vivo Ki値と in vitro Ki値には差異があることが示され（in vitro Ki値の方が大きい）、単純な bottom-up approachによりOATP1Bｓの関わるDDIを予測することは困難であることを確認した。,申請者 らの過去の研究により、一部の基質において示されている。より複雑な相互作用の予測（例えば、同じ阻害剤が異なる過程を同時に阻害 する場合や、複数の阻害剤が異なる過程を阻害する場合など）においては、これらの阻害過程におけるKi値をよくvalidateされたin vitro実験系で求めておき、in vivo 条件下で optimization計算を行うことにより正確なin vivo Ki値を求めた。申請者の杉山は、in vitroのパラメータ情報を利用しながら、top-down 解析を行う middle-out解析に適したCluster Gauss Newton Method (CGNM)を開発したので、この方法を用いた解析が中心にした解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Middle-out法を可能とするCGNM法の種々の使い方も開発された。
内因性バイオマーカーの種類によって、優れた特性をもつものと、欠点のあるものに大別できることなども明らかになってきた。
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| Strategy for Future Research Activity |
特に、阻害と誘導が同時に生じるようなリファンピシンの相互作用解析のできる系を確立していく。
内因性バイオマーカーの中で、OCT2/MATEｓのバイオマーカーとなるＮＭＮについて、腎クリアランスの予測はよくできるが血中ＡＵＣの予測に用いることができない理由について解析を進める。
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