中枢時計が多くの構成細胞を統合して概日リズムを発振・発信するメカニズムの解析

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H02802
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 三枝 理博 金沢大学, 医学系, 教授 (20296552)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 概日リズム / 視交叉上核 / 体内時計 / 睡眠 / 遺伝子改変マウス

Outline of Annual Research Achievements

中枢概日時計・視交叉上核（SCN）神経ネットワークの動作原理は不明な点が多い。応募者らはこれまで、バソプレシン産生ニューロンの重要性を明らかにしてきた。本研究ではこれまでの研究で得たモデルマウスに、様々な生体内神経活動計測・操作法を適用することにより、中枢時計神経ネットワークが構成細胞を統合し概日リズムを発振・発信するメカニズムの理解を目指す。
本年度は、概日リズム周期が延長するAVPニューロン特異的CK1δ欠損マウスにおいて、SCN AVPニューロン、VIPニューロンそれぞれの細胞内Caリズムを行動リズムと同時に計測し、CK1δを保持しているVIPニューロンにおいても、Caリズムに行動リズム周期と同等の周期延長が観察された。また、AVP、VIP両ニューロンのCaリズムの位相関係は、AVPニューロン特異的CK1δ欠損マウスにおいてもコントロールマウスと同様に維持されており、AVPニューロンがVIPニューロンを同調させる能力があることを示した。それ以前のデータと併せ、SCN　AVPニューロンがSCNの主要なペースセッター細胞として機能すると結論した。既に論文にまとめて投稿し、査読を経て、現在改訂版投稿の準備を進めている。
AVPニューロン特異的Vgat欠損マウスでは、行動リズムの活動期が２峰性に分割する。当該マウスのSCN AVPニューロンにおけるCaリズムはコントロールマウスと差がないことを以前示したが、VIPニューロンのCaリズムは、行動リズムの分割と相関して、高Caの時間帯が短縮することが明らかになった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AVPニューロン特異的CK1δ欠損マウスの解析が一通り終了し、論文投稿・査読・改訂の手続きに進んでいる。他のモデルマウスの解析についても、着実に新たな興味深いデータが得られつつある。

Strategy for Future Research Activity

AVPニューロン特異的CK1δ欠損マウスについては、AVPニューロンの細胞時計周期を他のニューロンに伝達する分子メカニズムを引き続き検討する。また、GABAを介したAVP・VIPニューロン間のコミュニケーションや、SCN AVPニューロンにおけるNalcnチャネルの機能等について、計画通り解析を進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of California, San Diego(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of California, San Diego
• [Int'l Joint Research] University of Wurzburg(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: University of Wurzburg
• [Journal Article] SIK3-HDAC4 in the suprachiasmatic nucleus regulates the timing of arousal at the dark onset and circadian period in mice. (2023)
  • Author(s): Asano F, Kim SJ, Fujiyama T, Miyoshi C, Hotta-Hirashima N, Asama N, Iwasaki K, Kakizaki M, Mizuno S, Mieda M, Sugiyama F, Takahashi S, Shi S, Hirano A, Funato H, Yanagisawa M.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 120 Pages: e2218209120
  • DOI: 10.1073/pnas.2218209120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cell Type-Specific Genetic Manipulation and Impaired Circadian Rhythms in Vip-tTA Knock-In Mice (2022)
  • Author(s): Peng Y, Tsuno Y, Matsui A, Hiraoka Y, Tanaka K, Horike SI, Daikoku T, Mieda M.
  • Journal Title: Front Physiol Volume: 13 Pages: 895633
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.895633
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Paraventricular hypothalamic vasopressin neurons induce self-grooming in mice. (2022)
  • Author(s): Islam MT, Maejima T, Matsui A, Mieda M.
  • Journal Title: Mol Brain Volume: 15 Pages: 47
  • DOI: 10.1186/s13041-022-00932-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Vasopressin neurons in the paraventricular hypothalamus promote wakefulness via lateral hypothalamic orexin neurons. (2022)
  • Author(s): Islam MT, Rumpf F, Tsuno Y, Kodani S, Sakurai T, Matsui A, Maejima T, Mieda M.
  • Journal Title: Curr Biol Volume: 32 Pages: 3871-3885
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.07.020
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Female fertility does not require Bmal1 in suprachiasmatic nucleus neurons expressing arginine vasopressin, vasoactive intestinal peptide, or neuromedin-S. (2022)
  • Author(s): Tonsfeldt KJ, Cui LJ, Lee J, Walbeek TJ, Brusman LE, Jin Y, Mieda M, Gorman MR, Mellon PL
  • Journal Title: Front Endocrinol Volume: 13 Pages: 956169
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.956169
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Genetic dissection of neural mechanisms underlying the central circadian clock (2023)
  • Author(s): Mieda M
  • Organizer: 第100回日本生理学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Arginine vasopressin neurons of the suprachiasmatic nucleus act as the principal circadian pacesetter cells in vivo (2023)
  • Author(s): Tsuno Y, Peng Y, Horike S, Yamagata K, Sugiyama M, Nakamura TJ, Daikoku T, Maejima T, Mieda M
  • Organizer: 第100回日本生理学会学術大会
• [Presentation] AVP neurons of the SCN control the ensemble period of the SCN network and locomotion period (2022)
  • Author(s): Tsuno Y, Peng Y, Horike S, Yamagata K, Sugiyama M, Nakamura TJ, Daikoku T, Maejima T, Mieda M
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] Vasopressin neurons in the paraventricular hypothalamus promote wakefulness via lateral hypothalamic orexin neurons (2022)
  • Author(s): Islam MT, Rumpf F, Tsuno Y, Kodani S, Maejima T, Mieda M
  • Organizer: 第44回日本神経科学大会
• [Presentation] Histological and behavioral characterization of Vip-tTA knock-in mice (2022)
  • Author(s): Peng Y, Tsuno Y, Matsui A, Hiraoka Y, Tanaka K, Horike SI, Daikoku T, Mieda M.
  • Organizer: 第29回日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] 視交叉上核Prok2ニューロンの細胞内Ca2+リズムと概日行動 (2022)
  • Author(s): 小野寺海斗、津野祐輔、平岡優一、田中光一、三枝理博
  • Organizer: 第29回日本時間生物学会学術大会
• [Presentation] Critical roles of AVP neurons in the central circadian clock of the SCN network (2022)
  • Author(s): Mieda M
  • Organizer: Sapporo Symposium on Biological Rhythm
  • Int'l Joint Research / Invited