2022 Fiscal Year Annual Research Report
肺炎球菌が駆動する多層性オートファジーの作動原理と感染における意義に関する解析
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22H02872
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | National Institute of Infectious Diseases |
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Principal Investigator |
小川 道永 国立感染症研究所, 細菌第一部, 室長 (80361624)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷田 以誠 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30296868)
佐久間 智理 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構, 生物機能利用研究部門, 主任研究員 (80782888)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 肺炎球菌 / 病原因子 / ニューモリシン / NanoNiT / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺炎球菌は鼻咽頭上皮層に侵入し、細胞内を通り抜けて深部組織を経て、最終的には血管内へと到達する。しかし、宿主細胞内における肺炎球菌と宿主細胞との相互作用、特に細胞内生き残り戦略については不明な点が多い。現在までに我々は、細胞内に侵入した肺炎球菌はエンドソーム内に取り込まれたと後に膜孔形成毒素ニューモリシンでエンドソーム膜を破壊しすることでエンドソーム-リソソーム融合による殺菌を回避することを見出している。さらに、過度のエンドソーム破壊は菌にとって諸刃の剣となり、その後にカノニカル、ノンカノニカルなオートファジーが連続的に誘導され、最終的に菌は殺菌される。
項目1: 感染の初期段階の重要なイベントである肺炎球菌によるエンドソーム破壊に着目し、ニューモリシンの作用を増強、または減弱させる病原因子の探索について、新たに開発したNanoBiT(NanoLuc2分子テクノロジー)を用いた系を用いて行った。その結果、ニューモリシンによるエンドソーム損傷を顕著に抑制する病原因子を見出すことができた。この結果は、肺炎球菌が自身の病原因子を駆使してニューモリシンの作用を減弱することで自身の生存に不利に働く可能性のある過剰なエンドソーム損傷を回避している可能性があること示していると考えられた。
項目2: 肺炎球菌感染におけるオートファジーマトリクスの中で感染初期に誘導されるLAP様のノンカノニカルなオートファジーから感染2時間以降で誘導されるゼノファジー様のカノニカルなオートファジーへの移行に必須の病原因子を同定することができた。
項目3: LC3ファミリーとオートファジー受容体との相互作用、およびにLC3ファミリーとAtg4ファミリーとの相互作用に関するマトリクス構築に関する膨大な基礎データを得ることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、ニューモリシンによるエンドソーム損傷を顕著に抑制する病原因子を見出すことができた。この結果は、肺炎球菌が自身の病原因子を駆使してニューモリシンの作用を減弱することで自身の生存に不利に働く可能性のある過剰なエンドソーム損傷を回避している可能性があること示している。また、感染初期に誘導されるLAP様のノンカノニカルなオートファジーから感染2時間以降で誘導されるゼノファジー様のカノニカルなオートファジーへの移行に必須の病原因子と標的宿主因子を同定することができた。この結果は肺炎球菌が宿主細胞内の膜輸送系を積極的にハイジャックしていることを強く示唆している。さらに、LC3ファミリーとオートファジー受容体との相互作用、およびにLC3ファミリーとAtg4ファミリーとの相互作用に関するマトリクス構築に関する膨大な基礎データを得ることができた。得られた知見は、今後の研究のベースとして用いる重要な基礎データとなる。このように、概ね順調に進んでいると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
ニューモリシンによるエンドソーム損傷を抑制する病原因子に関する研究については、肺炎球菌が自身の病原因子を駆使してニューモリシンの作用を減弱することで自身の生存に不利に働く可能性のある過剰なエンドソーム損傷を回避している可能性があること示しており、引き続き生理的な意義の解明、再構成実験等を進める。
ノンカノニカルなオートファジーからカノニカルなオートファジーへの移行に必須の病原因子と標的宿主因子の同定に関しては、その結合や活性が肺炎球菌の細胞内生存に与える影響に加えて、当該病原因子と標的宿主因子の生化学的な活性を解析する。さらに、肺炎球菌感染におけるオートファジーマトリクス構築に関しては、蓄積した膨大な知見は、今後の研究のベースとして用いる重要な基礎データとなるため早い段階で論文としてまとめる方針である。
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Research Products
(8 results)
