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2023 Fiscal Year Annual Research Report

APOBEC3Aによる抗ウイルス作用と変異導入の分子機序に関する新たな展開

Research Project

Project/Area Number 22H02882
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionNational Hospital Organization Nagoya Medical Center

Principal Investigator

岩谷 靖雅  独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 部長 (90303403)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords抗ウイルス作用 / レトロウイルス / APOBEC3A / 核酸 / 変異 / 構造
Outline of Annual Research Achievements

我々は、抗レトロウイルス因子であるシチジン脱アミノ化酵素APOBEC3ファミリー(A, B, C, D, F, GおよびHの7種)のうち、APOBEC3Aのみが、SARS-CoV-2 RNA中のC塩基をU塩基に変換する酵素活性(RNA編集)を有すること、そして、ウイルス遺伝子の変異を誘導することを見出し報告してきた(Nakata et al. NAR 2023)。これまでDNAを標的とする酵素と考えられてきたAPOBEC3Aによる、抗レトロウイルス作用と変異導入効果の分子機序、ならびに細胞内制御機序に関して、RNA編集という視点から精査することを目的で研究を進めている。本年度は、1)APOBEC3AによるHIV-1ゲノムの遺伝的多様性への影響と細胞内作用点、2)上皮系細胞におけるAPOBEC3Aの発現制御、について新たな知見を取得した。まず、HIV-1に対する抗ウイルス効果 (約2.5倍)は低く、酵素活性依存的であることが示された。しかし、遺伝的多様性はセンス依存的にUC>UU変異が優位に認められ、HIV-1の試験管内における継代と共に蓄積することが分かった。ウイルス感染標的細胞ではなく、ウイルス産生細胞に過剰発現した場合にのみその効果は認められたことから、APOBEC3Aによる効果はウイルス複製後期過程であり、ゲノムRNA発現からウイルス出芽・放出過程の間(粒子取込みが認められないため)であることを明らかにした。今後、APOBEC3Aにより、細胞指向性変化など、具体的なウイルス表現型が変化する傾向にあるのかを解析する必要がある。次に、発現制御については、上皮系細胞では、APOBEC3AがTNF-a/1型インターフェロンあるいはTNF-a/PMAのいずれかで誘導される2通りの細胞種が存在することを明らかにした。非腫瘍性乳腺細胞MCF10Aでは、上皮成長因子(EGF)がAPOBEC3Aの発現誘導(制御)に影響を与える主要な因子であることが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

APOBEC3AのRNA編集効果によるHIV-1の遺伝的変化と作用機作、ならびに変異原性(がん化)に関わる細胞内発現制御に関する新たな知見を取得した点では順調に研究が進展した。一方で、レトロトランスポゾンに対する効果と作用機序に関する研究について進捗が少なかった。以上の理由から、総じておおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

APOBEC3A発現下で順化継代したウイルスの表現型を網羅的に解析することにより、APOBEC3AによるHIV-1の遺伝的変化への影響と意義を考察する。さらに、レトロトランスポゾンに対するAPOBEC3Aの影響についてもLINE-1を用いて詳細な解析し、APOBEC3AのRNA編集作用によるレトロウイルスへの影響について総合的に考察する予定である。さらに、上皮系細胞細胞におけるAPOBEC3A発現誘導とレトロトランスポゾンの制御、外来性遺伝子および宿主mRNAへの影響についても解析し、レトロウイルスに対する効果だけでなく生体に与える「APOBEC3AによるRNA編集効果」を分析し、新たな知見を取得していく予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2024 2023

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Safety and immunogenicity of VLPCOV-02, a SARS-CoV-2 self-amplifying RNA vaccine with a modified base, 5-methylcytosine2024

    • Author(s)
      Aboshi Masayuki、Matsuda Kenta、Kawakami Daisuke、Kono Kaoru、Kazami Yoko、Sekida Takashi、Komori Mai、Morey Amber L.、Suga Shigeru、Smith Jonathan F.、Fukuhara Takasuke、Iwatani Yasumasa、Yamamoto Takuya、Sato Nobuaki、Akahata Wataru
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 27 Pages: 108964~108964

    • DOI

      10.1016/j.isci.2024.108964

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 self-amplifying RNA vaccine expressing an anchored RBD: A randomized, observer-blind phase 1 study2023

    • Author(s)
      Akahata Wataru、他(16)、Iwatani Yasumasa、Yamamoto Takuya、Smith Jonathan F.、Sato Nobuaki
    • Journal Title

      Cell Reports Medicine

      Volume: 4 Pages: 101134~101134

    • DOI

      10.1016/j.xcrm.2023.101134

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Sticklac-Derived Natural Compounds Inhibiting RNase H Activity of HIV-1 Reverse Transcriptase2023

    • Author(s)
      Ito Yuma、Lu Huiyan、Kitajima Mariko、Ishikawa Hayato、Nakata Yoshihiro、Iwatani Yasumasa、Hoshino Tyuji
    • Journal Title

      Journal of Natural Products

      Volume: 86 Pages: 2487~2495

    • DOI

      10.1021/acs.jnatprod.3c00662

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] saRNA vaccine expressing membrane-anchored RBD elicits broad and durable immunity against SARS-CoV-2 variants of concern2023

    • Author(s)
      Komori Mai、Nogimori Takuto、Morey Amber L.、Sekida Takashi、Ishimoto Keiko、Hassett Matthew R.、Masuta Yuji、Ode Hirotaka、Tamura Tomokazu、Suzuki Rigel、Alexander Jeff、Kido Yasutoshi、Matsuda Kenta、Fukuhara Takasuke、Iwatani Yasumasa、Yamamoto Takuya、Smith Jonathan F.、Akahata Wataru
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Pages: 2810

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38457-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Growth Transformation of B Cells by Epstein-Barr Virus Requires <i>IMPDH2</i> Induction and Nucleolar Hypertrophy2023

    • Author(s)
      Sugimoto Atsuko、Watanabe Takahiro、Matsuoka Kazuhiro、Okuno Yusuke、Yanagi Yusuke、Narita Yohei、Mabuchi Seiyo、Nobusue Hiroyuki、Sugihara Eiji、Hirayama Masaya、Ide Tomihiko、Onouchi Takanori、Sato Yoshitaka、Kanda Teru、Saya Hideyuki、Iwatani Yasumasa、Kimura Hiroshi、Murata Takayuki
    • Journal Title

      Microbiology Spectrum

      Volume: 11 Pages: e0044023

    • DOI

      10.1128/spectrum.00440-23

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inactivation characteristics of a 280?nm Deep-UV irradiation dose on aerosolized SARS-CoV-22023

    • Author(s)
      Takamure Kotaro、Iwatani Yasumasa、Amano Hiroshi、Yagi Tetsuya、Uchiyama Tomomi
    • Journal Title

      Environment International

      Volume: 177 Pages: 108022~108022

    • DOI

      10.1016/j.envint.2023.108022

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Virological outcomes of various first-line ART regimens in patients harbouring HIV-1 E157Q integrase polymorphism: a multicentre retrospective study2023

    • Author(s)
      Uno Shunsuke、(他(22)、Iwatani Yasumasa、Hachiya Atsuko、Kato Shingo、Hasegawa Naoki、Yoshimura Kazuhisa、Sugiura Wataru、Kikuchi Tadashi
    • Journal Title

      Journal of Antimicrobial Chemotherapy

      Volume: 78 Pages: 2859~2868

    • DOI

      10.1093/jac/dkad319

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 宿主APOBEC3AによるSARS-CoV-2ゲノムの遺伝的多様性の拡大2023

    • Author(s)
      中田佳宏, 大出裕高, 久保田舞, 今橋真弓, 横幕能行, 岩谷靖雅
    • Organizer
      第1回新型コロナウイルス研究集会
  • [Presentation] APOBEC3Cにおける酵素活性アロステリック調節に関する構造学的研究2023

    • Author(s)
      大出裕高, 中島雅晶, 今橋真弓, 横幕能行, 岩谷靖雅
    • Organizer
      第70回日本ウイルス学会学術集会
  • [Presentation] 長期作用型CA阻害剤に対するHIV-1 CA耐性関連変異に関する研究2023

    • Author(s)
      岩谷靖雅, 中田佳宏, 大出裕高, 松田昌和, 久保田舞, 瀬戸山由佳, 田中結人, 今橋真弓, 横幕能行
    • Organizer
      第70回日本ウイルス学会学術集会
  • [Presentation] ナノポアシーケンスによるHIV-1 RNAゲノムの近全長配列解析と薬剤耐性遺伝子検査への応用2023

    • Author(s)
      松田昌和, 大出裕高, 重見麗, 山村喜美, 森美喜子, 今橋真弓, 横幕能行, 岩谷靖雅
    • Organizer
      第37回日本エイズ学会学術集会
  • [Presentation] ナノポアシーケンスを利用した宿主内HIV-1 のゲノム配列多様性解析2023

    • Author(s)
      大出裕高, 松田昌和, 重見麗, 山村喜美, 森美喜子, 今橋真弓, 横幕能行, 岩谷靖雅
    • Organizer
      第37回日本エイズ学会学術集会
  • [Presentation] 長期作用型HIV-1 CA 阻害剤に対する耐性関連変異の分子機序2023

    • Author(s)
      岩谷靖雅
    • Organizer
      第37回日本エイズ学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Host APOBEC3A cytidine deaminase drives mutations in the SARS-CoV-2 genome2023

    • Author(s)
      Iwatani Y
    • Organizer
      24th Kumamoto AIDS Seminar
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

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