2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the molecular basis for age-dependent leukemogenesis towards a novel therapeutic strategy
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22H02904
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
大里 元美 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 客員教授 (90314286)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
岩崎 正幸 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70790913)
横溝 智雅 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (80590314)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 白血病 / AYA世代がん / 分子標的治療 / マウスモデル / RUNX |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん発生においては遺伝子変異だけでなくその発生母地となる細胞との組み合わせが重要と考えられる。年齢依存的な発症を示す白血病の場合、造血幹細胞の年齢に伴う変化が遺伝子変異の形質転換受容性を決定する要因と考えられるが、その分子基盤については不明な点が多い。本研究では、t(8;21)染色体転座による急性骨髄性白血病(AML)にみられる年齢依存的な白血病発症について下記２目標の達成を目指す。
１）年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明：先行研究の結果より、胎児・小児期造血幹細胞に高発現し成人期には発現が消失する非ヒストン性クロマチン構成因子HMGA2が年齢依存性白血病発症を決定する重要な候補遺伝子と考えらえた。RUNX1-ETO遺伝子による年齢依存的AML発症におけるHMGA2の関与を明らかにするために、RUNX1-ETOノックインKIマウスをHmga2 ノックアウトKO マウスあるいはHMGA2 過発現 OE KI マウス (分担研究者熊本大学指田吾郎により作製)とそれぞれ交配して白血病の有無並びにその病態について解析した。RUNX1-ETO KIマウスは成人期にRUNX1-ETOを発現させても白血病にならなかったが、HMGA2 OE KIマウスとの交配により、白血病を100%早期に発症するようになった。Hmga2 KOマウスとRUNX1-ETO KIマウスの交配実験は現在進行中である。並行してシングルセルscRNA-seq解析によりHMGA2以外の新規因子の検索も行い幾つかの候補遺伝子を同定している。
２）分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築：遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指し、候補薬剤のスクリーニングを行っている。HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自に同定した新規阻害剤も２種検討し薬効を確認している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明：
（a) HMGA2による年齢依存性白血病発症機：初年度であるR4年度にはRUNX1-ETO遺伝子による年齢依存的AML発症におけるHMGA2の関与を明らかにするために、RUNX1-ETOノックインKIマウスをHMGA2 過発現 OE KI マウス (分担研究者熊本大学指田吾郎により作製解析済み、論文受理済み)と交配して白血病の有無並びにその病態について解析した。壮年期誘導では白血病を起こしにくかったRUNX1-ETOマウスにHMGA2 OE KIマウスを交配すると白血病を100%早期に起こした。またHMGA2を幼児期（生後３日）に過剰発現させても発症までの期間の短縮などは見られず、HMGA2が年齢依存性の少なくとも一因であることがマウス個体レベルでも検証できた。現在、これらの結果をまとめ論文投稿準備中である。Hmga2 KOマウスとRUNX1-ETO KIマウスの交配実験は現在進行中である。
（b) シングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索：HMGA2以外の新規年齢依存性因子の検索をRUNX1-ETOマウスからの幹細胞分画のシングルセルscRNA-seq解析を行うことで検索し候補因子を幾つか同定できている。各因子の生物学的重要度は現在検討中である。
２）分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築：遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指している。HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤も２種検討し、白血病モデルにおいて薬効を確認できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）年齢依存的な白血病発症における分子機構の解明：
（a) HMGA2による年齢依存性白血病発症機：R5年度（2年目）に行った、RUNX1-ETOノックインKIマウス x HMGA2 過発現 OE KI 交配マウスの結果については論文発表を目指す。最終年度となる本年度には、上記のマウスモデルと相補的な実験として、RUNX1-ETOノックインKIマウスとHmga2 ノックアウトKO マウスの交配を進め、さらにHMGA2が年齢依存的な白血病発症の原因であることを検証する。
（b) シングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索：HMGA2の解析と並行してシングルセルscRNA-seq解析による新規因子の検索を行い、同定した候補遺伝子についてノックダウンや過発現の実験系を用い分子機序の解析及びその阻害剤の開発を行ってゆく。
２）分子基盤の解明結果に基づく新規治療戦略の構築：遺伝子異常と母細胞間の特殊な相互依存関係を薬理学的に阻害する治療を目指す。本年度は、HMGA2阻害剤については既知の阻害剤に加え独自にスクリーニングして同定した新規阻害剤２種について薬効の評価を、特にin vivoの系（RUNX1-ETO;NRASマウス、PDXマウス）において詳細に検討してゆく。
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| Remarks |
日本白血病研究基金 令和5年度【荻村孝特別研究賞】受賞「転写因子RUNXによるLINE1レトロトランスポゾン抑制機構の解明及びその知見に基づく新規治療戦略の構築」https://flrf.gr.jp/img/archive1990-2023.pdf
https://www.youtube.com/watch?v=3Vn3SOlDA7o
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[Journal Article] Acquired Multidrug Resistance in AML Is Caused by Low Apoptotic Priming in Relapsed Myeloblasts2024
Author(s)
Olesinski EA, Bhatia KS, Wang C, Pioso MS, Lin XX, Mamdouh AM, Ng SX, Sandhu V, Jasdanwala SS, Yilma B, Bohl S, Ryan JA, Malani D, Luskin MR, Kallioniemi O, Porkka K, Adamia S, Chng WJ, Osato M, Weinstock DM, Garcia JS, Letai A, Bhatt S.
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Journal Title
Blood Cancer Discovery
Volume: 5
Pages: 180-201
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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