2022 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of resistant mechanisms of tumor cells against CAR-T cell-mediated cytotoxicity
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22H02910
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Aichi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
井上 聡 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫応答研究分野, ユニット長 (30801930)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 博和 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 分野長 (80597782)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | CAR-T細胞 / がん免疫 / ゲノム異常 / 個別化医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではがん細胞ごとにその固有の性質として、T細胞による細胞傷害活性に対する感受性が異なり、このことがCAR-T細胞療法などの免疫細胞療法に対する治療効果に大きく関わっているという仮説のもと、研究を行っている。今年度、CART細胞に対するがん細胞株感受性データベースの構築を行った。遺伝子発現プロファイルをもとに抵抗性細胞群と感受性細胞群との比較解析を行ったところ、複数の抵抗性因子候補を抽出した。これらの抵抗性因子は、がん種に依存せず検出されたことから、CAR-T細胞の腫瘍細胞への感受性を規定する根幹的な因子である可能性が示唆された。一方、感受性と遺伝子変異については、特定の遺伝子変異が抵抗性細胞株において高頻度に認められたが、統計上の有意性が認められず、感受性データベースを拡大することによる検証が必要であることが示された。
同定した抵抗性因子に対して、抵抗性に関わる分子機序をin vitro系において解析した。その結果、抵抗性因子の下流シグナルが活性化していることが確認できたため、抵抗性因子の抽出法の妥当性を確認した。続いて、抵抗性因子に着目してCAR-T細胞による治療効果の改善を試みたところ、2種類のin vitro実験系と１種類のin vivo腫瘍モデル系において顕著な治療効果の改善が認められた。以上のように本年度の実験結果から、感受性データベースを基軸とした抵抗性因子の同定、抵抗性因子に着目した治療効果の改善という研究目標の妥当性を確認することが出来たため、今年度の計画の進捗は当初の予定通りであると判断した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に基づき、腫瘍細胞のCAR-T細胞データベースを確立し、遺伝子発現プロファイルや遺伝子変異プロファイルとの相関性解析を行ったところ、複数の抵抗性因子の同定に成功した。さらに抵抗性因子の下流のシグナル伝達系が活性化していることをin vitroで確認したため、、腫瘍モデルが限定されているものの、上述のデータベース並びに相関性解析の信頼性と妥当性を確認することが出来た。さらに抵抗性因子に着目したCAR-T細胞の治療効果についても、顕著な改善が認められたため、本研究計画の妥当性も確認することが出来た。以上のように、本年度の実験結果は、研究課題のコンセプトの妥当性を担保するものであり、研究の土台となる感受性データベースの信頼性について支持するものであった。
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| Strategy for Future Research Activity |
CAR-T細胞の感受性データベースの拡充。すでに86種類の腫瘍細胞を用いた感受性データベースを確立したが、データベースを100種類まで拡充することにより、今年度、統計上の有意性が認められなかった遺伝子変異について、抵抗性因子としての有用性を検証する。CCLEに公開されているデータベースについて、遺伝子発現プロファイルや遺伝子変異プロファイルにとどまらず、公開されているCRISPRスクリーニングや薬剤感受性データベースについても相関性解析を行うことで、新たな抵抗性因子の同定を目指す。またin vitroシグナル伝達系についても、複数の解析アプローチにより抵抗性因子による細胞内シグナル系の変動を確認する。さらにin vivo腫瘍モデルについても複数のモデルを用いて解析することにより、治療効果の改善という研究結果の確認を行う。
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[Journal Article] CD83 expression characterizes precursor exhausted T cell population.2023
Author(s)
Wu Z, Yoshikawa T, Inoue S, Ito Y, Kasuya H, Nakashima T, Zhang H, Kotaka S, Hosoda W, Suzuki S, Kagoya Y.
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Journal Title
Current Biology
Volume: 116
Pages: 258
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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