認知症関連病的蛋白の翻訳後修飾を標的としたワクチン療法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H02968
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 森下 竜一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (40291439)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中神 啓徳 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座教授 (20325369) ; 武田 朱公 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (50784708)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 認知症 / ワクチン / アルツハイマー病 / タウ / 免疫療法

Outline of Annual Research Achievements

本研究では認知症関連病的蛋白を標的としたワクチン療法の開発を行う。高齢化に伴う認知症の急増に対する対応が世界的に喫緊の課題となっているが、現時点で有効な治療法は確立していない。病的蛋白に対する免疫療法の開発が進み、アルツハイマー病関連アミロイドβ蛋白に対する抗体療法がFDAにおいて（条件付き）承認されるに至ったが、薬価や有効性の点で課題が多く指摘されている。早期介入が重要で、緩徐進行性で罹病機関が長いという認知症の特性上、ワクチン療法による介入アプローチは多くのメリットを有する。申請者らは、アルツハイマー病における神経細胞死と直接的な関連を持つ病的タウ蛋白に着目し、ワクチン療法の標的として最も効果的なエピトープの候補を網羅的解析によって同定してきた。タウ蛋白の翻訳後修飾（リン酸化）のパターンの変化がアルツハイマー病発症リスクと関連している可能性があり、特定のリン酸化部位を標的とすることで効果的なタウワクチン療法の開発に繋がることが期待される。申請者らが有する独自のワクチン開発技術を基盤とし、アルツハイマー病関連タウ蛋白の翻訳後修飾を標的とした画期的かつ現実的な治療法開発を目指す。
初年度の令和4年度には以下の内容の研究を実施した。
・候補エピトープ（タウリン酸化部位）の更なる妥当性検証のための病態脳組織を用いた解析。
・候補エピトープに対するモノクローナル抗体の作成。
・上記抗体を用いて、病態脳由来の病的タウとの親和性の評価を行い、候補の絞り込みを実施。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画通りに実施した。

Strategy for Future Research Activity

このまま当初の計画通りに研究を進める。

Research Products

• [Journal Article] Antiepileptic drugs modulate Alzheimer-related tau aggregation in a neuronal activity-independent manner. (2023)
  • Author(s): Yuki Ito,Shuko Takeda,Sayaka Moroi,Tsuneo Nakajima,Akane Oyama,Kunihiro Miki,Nanami Sugihara,Yoichi Takami,Yasushi Takeya,Munehisa Shimamura,Hiromi Rakugi,Ryuichi Morishita
  • Journal Title: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Volume: 52 Pages: 108-116
  • DOI: 10.1159/000529915
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel chronic dural port platform for continuous collection of cerebrospinal fluid and intrathecal drug delivery in free-moving mice. (2022)
  • Author(s): Tsuneo Nakajima,Shuko Takeda,Yuki Ito,Akane Oyama,Yoichi Takami,Yasushi Takeya,Koichi Yamamoto,Ken Sugimoto,Hideo Shimizu,Munehisa Shimamura,Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita.
  • Journal Title: Fluids and Barriers of the CNS. Volume: 19 Pages: 1-15
  • DOI: 10.1186/s12987-022-00331-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 髄液中リン酸化Neurofilament heavy chainは脳血管障害の重症度を反映する (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、伊藤 祐規、鷹見 洋一、山本 浩一、竹屋 泰、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第64回日本老年医学会学術集会
• [Presentation] アルツハイマー病のBiological subtypeと脳白質病変の特徴 (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、伊藤 祐規、鷹見 洋一、山本 浩一、竹屋 泰、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第64回日本老年医学会学術集会
• [Presentation] 髄液中リン酸化Neurofilament heavy chainと脳白質病変体積との関連 (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、伊藤 祐規、鷹見 洋一、山本 浩一、竹屋 泰、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第22回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] アルツハイマー病サブタイプにおける脳白質病変容積の解析 (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、伊藤 祐規、鷹見 洋一、山本 浩一、竹屋 泰、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第22回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] 糖尿病合併認知症においてみられるアルツハイマー病関連タウ蛋白の特異的リン酸化パターン (2022)
  • Author(s): 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、竹下 ひかり、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第22回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] マウス髄液を用いた神経疾患病態解明のための新規プラットフォームとしてのChronic Dural Port 法の開発 (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、山本 浩一、竹屋 泰、杉本 研、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第12回日本脳血管・認知症学会総会
• [Presentation] せん妄の分子病態研究に資する認知症マウスを用いたプレクリニカルモデルの開発 (2022)
  • Author(s): 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第12回日本脳血管・認知症学会総会
• [Presentation] マウス髄液を用いたバイオマーカー研究のための新規プラットフォームとしてのChronic Dural Port法の開発 (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、竹屋 泰、杉本 研、山本 浩一、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第11回日本認知症予防学会学術集会
• [Presentation] A site-specific phosphorylation of tau protein induced by diabetes mellitus exacerbates behavioral defect in Alzheimer's disease mouse model. (2022)
  • Author(s): Yuki Ito、Shuko Takeda、Tsuneo Nakajima、Akane Oyama、Hikari Takeshita、Kunihiro Miki、Yoichi Takami、Yasushi Takeya、Hiromi Rakugi、Ryuichi Morishita
  • Organizer: 第26回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [Presentation] Diabetes mellitus aggravates behavioral deficit and increases site-specific phosphorylation of tau protein in Alzheimer's disease mouse model. (2022)
  • Author(s): Yuki Ito, Shuko Takeda, Tsuneo Nakajima, Akane Oyama, Hikari Takeshita, Kunihiro Miki, Yoichi Takami, Yasushi Takeya, Hiromi Rakugi, Ryuichi Morishita.
  • Organizer: The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 光刺激による明暗リズムの変化を用いたせん妄マウスモデルの開発 (2022)
  • Author(s): 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第33回日本老年医学会近畿地方会
• [Presentation] 糖尿病は特異的なパターンでタウのリン酸化を増加させることでアルツハイマー病マウスの認知機能障害を増悪させる (2022)
  • Author(s): 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、竹下 ひかり、三木 国煕、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第33回日本老年医学会近畿地方会
• [Presentation] 抗てんかん薬はアルツハイマー病におけるタウ凝集体形成に対して影響を及ぼす (2022)
  • Author(s): 伊藤 祐規、武田 朱公、諸井 彩加、中嶋 恒男、三木 国煕、杉原 七海、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第33回日本老年医学会近畿地方会
• [Presentation] マウス髄液を用いた病態研究プラットフォームとしてのChronic Dural Port法の開発 (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、大山 茜、伊藤 祐規、鷹見 洋一、竹屋 泰、杉本 研、山本 浩一、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会／第37回日本老年精神医学会 [合同開催]
• [Presentation] 抗てんかん薬がタウ凝集体形成へ及ぼす影響の多様性 (2022)
  • Author(s): 三木 国煕、伊藤 祐規、武田 朱公、諸井 彩加、中嶋 恒男、大山 茜、杉原 七海、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会／第37回日本老年精神医学会 [合同開催]
• [Presentation] アルツハイマー病biological subtypeにおける脳白質病変の定量解析 (2022)
  • Author(s): 中嶋 恒男、武田 朱公、伊藤 祐規、三木 国煕、杉原 七海、鷹見 洋一、竹屋 泰、山本 浩一、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 第41回日本認知症学会学術集会／第37回日本老年精神医学会 [合同開催]
• [Presentation] 糖尿病は脳内タウ蛋白のリン酸化パターンの変化を介してアルツハイマー病マウスの認知機能障害を増悪させる (2022)
  • Author(s): 伊藤 祐規、武田 朱公、中嶋 恒男、大山 茜、竹下 ひかり、三木 国煕、鷹見 洋一、竹屋 泰、樂木 宏実、森下 竜一
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会第18回学術大会