2023 Fiscal Year Annual Research Report
Loss of homeostatic microglia and cell replacement therapy in primary microgliopathy
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22H02980
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
徳武 孝允 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00707838)
石黒 敬信 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (40929634)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳内恒常性を保つために重要な役割を担うミクログリアの本質的な機能破綻を原因とする「一次性ミクログリア病」の分子病態機序の解明と治療法の開発を目的に本研究を実施している。ALSP (adult-onset leukoencephalopathy with spheroids and pigmented glia) / HDLS (hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroid) は代表的な
一次性ミクログリア病であり，ミクログリアの分化および機能維持を調節する重要な分子であるCSF1受容体 (CSF1R) 遺伝子の病的バリアントを原因とする。CSF1Rの病的バリアントがヘテロ接合体で生じると、成人発症のALSP/HDLSを発症するのに対し、CSF1Rの病的バリアントが両アリル性に生じると、小児発症の白質脳症を発症する。申請者は，CSF1Rの病的バリアントを伴うALSP/HDLS多数例の解析により，恒常性ミクログリアの破綻が病態の鍵となることを明らかにしてきた。ALSP/HDLSに対する有効な治療法は確立しておらず、分子
病態に基づいた治療法の開発が課題である。本研究課題は，CSF1Rシグナル伝達不全が恒常性ミクログリアの破綻を惹起し白質変性を引き起こすという仮説をもとに，患者剖検脳・試料ならびにモデル細胞を用いた多面的なアプローチを行い，ALSP/HDLSで生じる恒常性ミクログリア破綻の分子機序を明らかにする。さらにALSP/HDLSハプロ不全モデル細胞において，分子病態機序に基づいた新規治療法の効果を検証し，ALSP/HDLSの治療法開発に向けた基礎的研究を実施する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ALSP/HDLS患者で同定されたCSF1Rの新規病的バリアントを発現する培養細胞を樹立し、リガンド依存性のCSF1R自己リン酸化の程度が臨床表現型と相関することを見いだした。ALSP/HDLS患者脳からシングル核を抽出し、網羅的なトランスクリプトームを行い細胞種以前的な遺伝子発現変動を明らかにした。特に、ミクログリアをサブクラスタリングすることにより、ALSP/HDLS疾患を特徴付ける遺伝子発現変動を示すデータを取得している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ALSP/HDLS患者剖検脳症例を追加し、シングル核トランスクリプトーム解析を継続する。ミクログリア・サブクラスタリングによる遺伝子発現変動について統計学的な検討を加える。モデルマウスを用いた細胞移植による治療効果を検討する。
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[Journal Article] Mutational analysis of patients with CSF1R-related leukoencephalopathy: report on novel partial deletions, frameshift and missense mutations of CSF1R.2023
Author(s)
Ishiguro T, Konno T, Hara N, Zhu B, Okada S, Shibata M, Saika R, Kitano T, Toko M, Nezu T, Hama Y, Kawazoe T, Takahashi-Iwata I, Yabe I, Sato K, Takeda H, Toda S, Nishimiya J, Teduka T, Nozaki H, Kasuga K, Miyashita A, Onodera O, Ikeuchi T
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Journal Title
European Journal of Neurology
Volume: 30
Pages: 1861-1870
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] CSF1R関連白質脳症：部分欠失を含む新規CSF1R変異の同定と 臨床・画像的特徴2023
Author(s)
石黒敬信, 今野卓哉, 原 範和, 朱 斌, 岡田 聡, 柴田 護, 雑賀玲子, 北野貴也, 祢津智久, 濵 由香, 川添 僚也, 岩田育子, 佐藤恒太, 春日 健作, 宮下哲典, 小野寺理, 池内 健
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
