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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Nanobody and PROTACs fused theranostics agents for pancreatic cancer

Research Project

Project/Area Number 22H03015
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

淵上 剛志  金沢大学, 薬学系, 准教授 (30432206)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小川 数馬  金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (30347471)
宮成 悠介  金沢大学, ナノ生命科学研究所, 准教授 (60469608)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywordsセラノスティクス / ナノボディ / 膵臓がん / PROTACS
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、膵臓がんを対象とした選択的な治療・診断薬剤 (セラノスティクス薬剤) の開発を目的としている。具体的には、ナノボディとPROteolysis-TArgeting Chimeras (PROTACs) という2つの分子を結合させた融合分子を開発している。
このような融合分子は、まず、ナノボディを用いることで、膵臓がん組織に特異的に送達することが可能となると考えられる。次に、放射標識プレターゲティング分子を用いて、放射線抵抗因子を標的としたPROTACsを膵臓がん細胞に取り込ませることで、放射線療法への感受性が高まることが期待される。さらに、放射標識分子に結合した治療用核種(例:α線核種)を使い、がん組織を攻撃する。さらに、診断用核種(例:PET核種)を導入することで、治療効果の予測や判定を行うことも可能となると期待される。
今年度は、セラノスティクス薬剤のための初期膵臓がん組織指向性ナノボディ開発を行い、いくつかのタンパク質を標的としたナノボディの開発に成功した。また、細胞内でがん細胞をユビキチン/プロテアソーム系を介して選択的に分解するためのがん標的因子としてsurvivin標的ペプチド分子を開発し、放射性核種を付加しないペプチド分子担体でも、細胞レベルでアポトーシス誘発効果が示された。さらにin vivoにおいて担癌マウスへの癌縮小効果が認められた。さらに、211Atの治療用放射性核種で標識したペプチドやIgGの開発を行い、いくつかの分子は強い抗がん活性を示し、本研究におけるセラノスティクス薬剤に導入できる分子として機能しうることを示せた。
今後はこれらの分子を融合させた機能性分子を開発することで、膵臓がんセラノスティクス薬剤としての最適化を目指す。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PROTACsを行うための新規ナノボディの開発に成功し、特許出願を行うことができた。
また、PROTACsによる細胞内がん関連タンパク質の分解のための標的結合ペプチド分子の
開発を達成した。

Strategy for Future Research Activity

Step 1 新規ナノボディの開発
前年度に引き続き、膵臓がんの初期段階から発現しているタンパク質を標的としたナノボディの改良研究を行っていく。標的タンパク質として、(1)膵臓がんの初期段階より高発現 (2) 予後不良に深く関与(3) 細胞膜タンパク質の3つの条件を有するタンパク質を選択し、それらのタンパク質に対する特異的なナノボディを作出し、分子プローブとして展開していく。そのために免疫するラクダの匹数、ファージディスプレイでのスクリーニングの回数を増やすことで特異性や親和性の飛躍的に向上したナノボディの探索を試みる。

Step 2 ナノボディPROTACs融合分子の開発
膵臓がん組織に特異的に取り込まれ、効果的に目的の放射線や化学療法への抵抗因子であるタンパク質の分解を誘導する機能性分子の開発を行う。PROTACsとして、これまでに開発したsurvivin標的分子を導入する。E3リガーゼ結合分子としてがん組織に高発現しているCereblom binderを用いる。また、膜透過ペプチドとして既存のr9やPenetratin、我々の開発したがん細胞指向性ペプチドに加え、環状TATや環状R10などの最近開発された高い膜透過性を有するペプチド等を検討する。合成したPROTACsは、あらかじめsurvivinへのユビキチン化を介した分解が起こるかをwestern blottingなどで確認する。また、ナノボディと膜透過ペプチド部位にそれぞれ波長の異なった蛍光分子を導入して、ナノボディ標的タンパク質およびsurvivin過剰発現細胞などを用いた結合実験にてセラノスティクス薬剤としての最適化を試みる。

  • Research Products

    (27 results)

All 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results,  Open Access: 2 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Book (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Preparation and Evaluation of Thermosensitive Liposomes Encapsulating I-125-Labeled Doxorubicin Derivatives for Auger Electron Therapy2023

    • Author(s)
      Elghobary Mohamed Elsaid Nasr、Munekane Masayuki、Mishiro Kenji、Fuchigami Takeshi、Ogawa Kazuma
    • Journal Title

      Molecules

      Volume: 28 Pages: 1864~1864

    • DOI

      10.3390/molecules28041864

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RGD Peptide-Conjugated Dodecaborate with the Ga-DOTA Complex: A Preliminary Study for the Development of Theranostic Agents for Boron Neutron Capture Therapy and Its Companion Diagnostics2022

    • Author(s)
      Mishiro Kenji、Imai Sayaka、Ematsu Yuki、Hirose Katsumi、Fuchigami Takeshi、Munekane Masayuki、Kinuya Seigo、Ogawa Kazuma
    • Journal Title

      Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 65 Pages: 16741~16753

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.2c01586

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Borealin-Derived Peptides as Survivin-Targeting Cancer Imaging and Therapeutic Agents2022

    • Author(s)
      Nozaki Iori、Ishikawa Natsumi、Miyanari Yusuke、Ogawa Kazuma、Tagawa Ayako、Yoshida Sakura、Munekane Masayuki、Mishiro Kenji、Toriba Akira、Nakayama Morio、Fuchigami Takeshi
    • Journal Title

      Bioconjugate Chemistry

      Volume: 33 Pages: 2149~2160

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.2c00398

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development and evaluation of a theranostic probe with RGD peptide introduced platinum complex to enable tumor-specific accumulation2022

    • Author(s)
      Echigo Hiroaki、Mishiro Kenji、Munekane Masayuki、Fuchigami Takeshi、Kitamura Yoji、Kinuya Seigo、Ogawa Kazuma
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 70 Pages: 116919~116919

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2022.116919

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and evaluation of a multifunctional probe with a high affinity for prostate-specific membrane antigen (PSMA) and bone2022

    • Author(s)
      Hirata Saki、Mishiro Kenji、Higashi Takuma、Fuchigami Takeshi、Munekane Masayuki、Arano Yasushi、Kinuya Seigo、Ogawa Kazuma
    • Journal Title

      Nuclear Medicine and Biology

      Volume: 114-115 Pages: 34~41

    • DOI

      10.1016/j.nucmedbio.2022.08.004

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and Biological Evaluation of Novel 2-(Benzofuran-2-yl)-chromone Derivatives for In Vivo Imaging of Prion Deposits in the Brain2022

    • Author(s)
      Nakaie Mari、Katayama Fumihiro、Nakagaki Takehiro、Yoshida Sakura、Kawasaki Masao、Nishi Kodai、Ogawa Kazuma、Toriba Akira、Nishida Noriyuki、Nakayama Morio、Fuchigami Takeshi
    • Journal Title

      ACS Infectious Diseases

      Volume: 8 Pages: 1869~1882

    • DOI

      10.1021/acsinfecdis.2c00142

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and evaluation of radiolabeled porphyrin derivatives for cancer diagnoses and their nonradioactive counterparts for photodynamic therapy2022

    • Author(s)
      Ramzi Nur Izni、Mishiro Kenji、Munekane Masayuki、Fuchigami Takeshi、Hu Xiaojun、Jastrz?b Renata、Kitamura Yoji、Kinuya Seigo、Ogawa Kazuma
    • Journal Title

      RSC Medicinal Chemistry

      Volume: 13 Pages: 1565~1574

    • DOI

      10.1039/d2md00234e

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of tumor-targeting aza-vesamicol derivatives with high affinity for sigma receptors for cancer theranostics2022

    • Author(s)
      Mishiro Kenji、Wang Mengfei、Hirata Saki、Fuchigami Takeshi、Shiba Kazuhiro、Kinuya Seigo、Ogawa Kazuma
    • Journal Title

      RSC Medicinal Chemistry

      Volume: 13 Pages: 986~997

    • DOI

      10.1039/d2md00099g

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 2021年度日本アイソトープ協会シンポジウム印章記2022

    • Author(s)
      淵上 剛志
    • Journal Title

      Isotope News

      Volume: 780 Pages: 986~987

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Development of imaging probes for cancers and infectious diseases and their prospective in theranostics agents2023

    • Author(s)
      Takeshi Fuchigami, Kazuma Ogawa
    • Organizer
      日本薬学会第143年会 (PSJ/CSPSジョイントシンポジウム、日本薬学会共催)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] ホウ素中性子捕捉療法 (BNCT) と核医学イメージングによる事前診断のための薬剤開発2023

    • Author(s)
      今井 さやか, 三代 憲司, 江末 裕樹, 廣瀬 勝己, 淵上 剛志, 宗兼 将之, 絹谷 清剛, 小川 数馬
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 芳香環上に211Atを導入した化合物の生体内安定性向上を目指した構造探索と評価2023

    • Author(s)
      平田 咲, 三代 憲司, 鷲山 幸信, 淵上 剛志, 宗兼 将之, 高橋 和弘, 荒野 泰, 絹谷 清剛, 小川 数馬
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 血中放射能のクリアランス促進に基づきがんの高コントラスト診断を達成し得る温度応答性リポソーム型核医学診断薬の開発2023

    • Author(s)
      宗兼 将之, 三谷 柚里, 酒井田 なつき, 佐野 紘平, 山﨑 俊栄, 向 高弘, 三代 憲司, 淵上 剛志, 小川 数馬
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 2-ピペラジノ-1-シクロペンタノール骨格をもつ211At標識シグマ受容体リガンドの合成と評価2023

    • Author(s)
      西澤 康汰, 鷲山 幸信, 三代 憲司, 宗兼 将之, 淵上 剛志, 高橋 和弘, 絹谷 清剛, 小川 数馬
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] Targeted alpha therapy using At-211-labeled Sigma receptor ligands.2023

    • Author(s)
      K. Ogawa, K. Nishizawa, K. Washiyama, K. Mishiro, M. Munekane, T. Fuchigami, K. Takahashi, S. Kinuya
    • Organizer
      Targeted Alpha Therapy (TAT12)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] At-211治療の効果増大を目指したアルブミン結合部位含有ラジオセラノスティクス用プローブの開発2022

    • Author(s)
      越後 拓亮, 三代 憲司, 淵上 剛志, 宗兼 将之, 鷲山 幸信, 高橋 和弘, 絹谷 清剛, 小川 数馬
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 初期膵癌の検出を目的とするADAM8 標的111In 標識イメージング薬剤の開発2022

    • Author(s)
      小杉司, 淵上剛志, 宮成悠介, 田川綾子, 山口凉太, 足立智彦, 西弘大, 吉田さくら, 鳥羽陽, 小川数馬
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部 第134回例会
  • [Presentation] ホウ素中性子捕捉療法 (BNCT) と核医学イメージングのための薬剤開発2022

    • Author(s)
      今井さやか, 三代憲司, 江末裕樹, 淵上剛志, 宗兼将之, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部 第134回例会
  • [Presentation] Development of heterodivalent molecular probes targeting negative charge and integrin on the surface of cancer cell membrane.2022

    • Author(s)
      T. Fuchigami, K. Shimo, K. Mishiro, M. Munekane, Y. Kitamura, S. Kinuya, K. Ogawa
    • Organizer
      13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology (WFNMB 2022)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of theranostic probes for boron neutron capture therapy and companion diagnosis.2022

    • Author(s)
      S. Imai, Y. Ematsu, K. Mishiro, T. Fuchigami, S. Kinuya, K. Ogawa
    • Organizer
      13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology (WFNMB 2022)
  • [Presentation] シグマ受容体イメージングプローブの開発2022

    • Author(s)
      平田咲, 三代憲司, 王夢菲, 淵上剛志, 柴和弘, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第34回バイオメディカル分析科学シンポジウム(BMAS2022)
  • [Presentation] Survivin 標的Borealin 由来ペプチドを利用したがん診断治療法の開発2022

    • Author(s)
      野﨑伊織, 石川夏海, 宮成悠介, 田川綾子, 吉田さくら, 鳥羽陽, 中山守雄, 小川数馬, 淵上剛志
    • Organizer
      第34回バイオメディカル分析科学シンポジウム(BMAS2022)
  • [Presentation] 膵臓がんの初期段階での検出を目的とした ADAM8 標的とする核医学イメージングプローブの開発2022

    • Author(s)
      小杉司, 淵上剛志, 宮成悠介, 田川綾子, 山口凉太, 足立智彦, 西弘大, 吉田さくら, 鳥羽陽, 小川数馬
    • Organizer
      第19回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム(PPF2022)
  • [Presentation] 腫瘍指向性輸送担体と骨指向性輸送担体とを組み合わせた多機能性放射性プローブの開発2022

    • Author(s)
      平田咲, 東拓馬, 三代憲司, 淵上剛志, 宗兼将之, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第19回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム(PPF2022)
  • [Book] Cell-Penetrating Peptides: Design, Development and Applications2022

    • Author(s)
      Takeshi Fuchigami, Masayuki Munekane, Kazuma Ogawa (Editor, Makoto Oba, Yosuke Demizu)
    • Total Pages
      416
    • Publisher
      Wiley
    • ISBN
      9783527350117
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 膵臓がん抗原に対するVHH抗体及び膵臓がん細胞検出方法2023

    • Inventor(s)
      淵上剛志, 宮成悠 介, 田川綾子, 小 川数馬,他
    • Industrial Property Rights Holder
      淵上剛志, 宮成悠 介, 田川綾子, 小 川数馬,他
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2023-032216
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 放射性同位体標識診療薬剤2023

    • Inventor(s)
      小川数馬、三代憲 司、越後拓亮、淵上 剛志、宗兼将之
    • Industrial Property Rights Holder
      小川数馬、三代憲 司、越後拓亮、淵上 剛志、宗兼将之
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2023-032034

URL: 

Published: 2023-12-25  

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