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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Nanobody and PROTACs fused theranostics agents for pancreatic cancer

Research Project

Project/Area Number 22H03015
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

淵上 剛志  金沢大学, 薬学系, 准教授 (30432206)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小川 数馬  金沢大学, 新学術創成研究機構, 教授 (30347471)
宮成 悠介  金沢大学, ナノ生命科学研究所, 准教授 (60469608)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywordsセラノスティクス / ナノボディ / 膵臓がん / PROTACS
Outline of Annual Research Achievements

我が国で最も予後の悪い(5年生存率が8%程度)膵臓がんの治療成績向上には、高精度な質的診断を伴う治療効果の極めて高い医療技術の確立が不可欠である。
本研究では、膵臓がんに特化した新しい治療法の開発を目的とした。そのような目的を達成するため、中分子やナノボディとProteolysis Targeting Chimeras (PROTACs)を組み合わせた融合分子を考案した。
前年度までに、初期の膵臓がん組織指向性ナノボディの開発に成功し、いくつかのタンパク質を標的としたナノボディを作成した。さらに、細胞内でがん細胞をユビキチン/プロテアソーム系を介して選択的に分解するためのがん標的因子としてsurvivin標的ペプチド分子を開発し、放射性核種を付加しないペプチド分子担体でもアポトーシス誘発効果があり、in vivoでの担癌マウスへの癌縮小効果も確認された。また、211Atの治療用放射性核種で標識したペプチドやIgGの開発も行い、いくつかの分子が強い抗がん活性を示し、セラノスティクス薬剤に導入可能であることを示した。
今年度は、前年度に引き続き、survivinを標的としたペプチドやナノボディの開発を中心に行い、膜透過性を付与した種々の誘導体と125Iや211Atなどで標識したそれらの放射標識体を開発したところ、いずれの分子においても、細胞を用いた基礎検討にて、良好な細胞内移行性と優れた標的への結合能が確認された。その他がん細胞表面の負電荷リン脂質やRGDなどを標的とした種々のペプチド性セラノスティクス薬剤の開発を行い、今後の膵臓がんセラノスティクスに向けたPROTACsを融合させた新規機能性分子への幅広い応用が期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PROTACsによる細胞内がん関連タンパク質の分解のための標的結合ペプチド分子やナノボディの開発を達成した。
膵臓がん選択性を高めるための種々の細胞表面タンパク質を標的とした優れたセラノスティクス薬剤の開発を達成した。

Strategy for Future Research Activity

Step 1 新規ナノボディの開発
前年度に引き続き、膵臓がんの初期段階で発現するタンパク質を標的としたナノボディの改良を試みる。具体的には、免疫するラクダの匹数やファージディスプレイでのスクリーニングの回数を増やすことで、特異性や親和性が飛躍的に向上したナノボディを探索する。
Step 2 ナノボディPROTACs融合分子の開発
特異的に膵臓がん組織に取り込まれ、放射線や化学療法への抵抗因子であるタンパク質の分解を誘導する機能性分子を開発する。すなわち、survivin標的分子をPROTACsとして導入し、がん組織に高発現しているCereblom binderをE3リガーゼ結合分子として使用する。さらに、cR10や他の膜透過性の高いペプチドを検討します。合成したPROTACsは、survivinへのユビキチン化を介した分解が起こるかを確認する。続いて、ナノボディと膜透過ペプチド部位に異なる蛍光分子を導入し、セラノスティクス薬剤としての最適化を行う。

  • Research Products

    (28 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] Optimizing the pharmacokinetics of an 211At-labeled RGD peptide with an albumin-binding moiety via the administration of an albumin-binding inhibitor2024

    • Author(s)
      Echigo H, Munekane M, Fuchigami T, Washiyama K, Mishiro K, Wakabayashi H, Takahashi K, Kinuya S, Ogawa K.
    • Journal Title

      Eur J Nucl Med Mol Imaging

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1007/s00259-024-06695-w.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Recent advances in the development of 225Ac- and 211At-labeled radioligands for radiotheranostics2024

    • Author(s)
      Munekane M, Fuchigami T, Ogawa K.
    • Journal Title

      Anal Sci

      Volume: 40 Pages: 803-826

    • DOI

      10.1007/s44211-024-00514-w.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of probes for radiotheranostics with albumin binding moiety to increase the therapeutic effects of astatine-211 (211At)2024

    • Author(s)
      Echigo H, Mishiro K, Munekane M, Fuchigami T, Washiyama K, Takahashi K, Kitamura Y, Wakabayashi H, Kinuya S, Ogawa K.
    • Journal Title

      Eur J Nucl Med Mol Imaging

      Volume: 51 Pages: 412-421

    • DOI

      10.1007/s00259-023-06457-0.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Synthesis and Evaluation of Radiogallium Labeled Bone-Imaging Probes Using Oligo-γ-Carboxy Glutamic Acid Peptides as Carriers to Bone2024

    • Author(s)
      Ogawa K, Nishizawa K, Mishiro K, Effendi N, Fuchigami T, Munekane M, Wakabayashi H, Kinuya S.
    • Journal Title

      Mol Pharm

      Volume: 21 Pages: 2375-2382

    • DOI

      10.1021/acs.molpharmaceut.3c01156.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 疾患や標的分子の特性に応じて精密設計した放射性薬剤の開発2024

    • Author(s)
      淵上 剛志
    • Journal Title

      RADIOISOTOPES

      Volume: 73 Pages: 139-145

    • DOI

      10.3769/radioisotopes.73.139

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Astatine-211-labeled aza-vesamicol derivatives as sigma receptor ligands for targeted alpha therapy2023

    • Author(s)
      Ogawa K, Nishizawa K, Washiyama K, Munekane M, Fuchigami T, Echigo H, Mishiro K, Hirata S, Wakabayashi H, Takahashi K, Kinuya S.
    • Journal Title

      Nucl Med Biol

      Volume: 122-123 Pages: 108369

    • DOI

      10.1016/j.nucmedbio.2023.108369.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] がんおよび感染症の特異的診断を目指した分 子プローブの開発と核医学治療への展開2023

    • Author(s)
      淵上 剛志
    • Organizer
      第60回 アイソトープ・放射線研究発表会
    • Invited
  • [Presentation] 疾患や標的分子の特性に応じて精密設計した RIプローブの開発2023

    • Author(s)
      淵上 剛志
    • Organizer
      第60回 アイソトープ・放射線研究発表会
    • Invited
  • [Presentation] Preparation and evaluation of an ADAM8-targeted 111In-labeled antibody for the detection of early pancreatic cancer2023

    • Author(s)
      T. Fuchigami, T. Kosugi, Y. Miyanari, A. Tagawa, T. Adachi, K. Nishi, S. Yoshida, K. Mishiro, M. Munekane, A. Toriba, K. Ogawa
    • Organizer
      The 25th International Symposium of Radiopharmaceutical Sciences
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of a radiotheranostics agent with albumin binder aiming to increase the therapeutic effects for At-211 labeled RGD peptide2023

    • Author(s)
      H. Echigo, K. Mishiro, K. Washiyama, T. Fuchigami, M. Munekane, K. Takahashi, M. Kunishima, S. Kinuya, K. Ogawa
    • Organizer
      The 25th International Symposium of Radiopharmaceutical Sciences
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] がん組織とその微小環境の特性を捉えた新規放射性プローブの開発2023

    • Author(s)
      淵上 剛志
    • Organizer
      第63回日本核医学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] オリゴγ-カルボキシグルタミン酸ペプチドの 骨指向性担体としての評価2023

    • Author(s)
      西澤康汰、三代憲司、Nurmaya Effendi、宗兼将之、淵上剛志、若林大志、絹谷清剛、小川数馬
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部 第 135 回例会
  • [Presentation] 同一構造化合物によるホウ素中性子捕捉療法 (BNCT) と核医学診断の為のプローブ開発2023

    • Author(s)
      今井さやか, 三代憲司, 鈴木実, 淵上 剛志, 宗兼将之, 廣瀬勝己, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部 第 135 回例会
  • [Presentation] アルブミン結合部位含有ラジオセラノスティクス用プローブの動態制御2023

    • Author(s)
      越後 拓亮、三代 憲司、淵上 剛志、宗兼 将之、鷲山 幸信、高橋 和弘、絹谷 清剛、小川 数馬
    • Organizer
      第63回日本核医学会学術総会
  • [Presentation] 酸性アミノ酸ペプチド骨指向性担体の開発と評価2023

    • Author(s)
      西澤康汰, 三代憲司, Nurmaya Effendi, 宗兼将之, 淵上剛志, 若林大志, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第40回分析化学中部夏期セミナー
  • [Presentation] アルギニン含有がん指向性ペプチドのデルタアルギニンアナログの合成と評価2023

    • Author(s)
      那覇鈴奈, 三代憲司, 上野貴弘, 若林大志, 福井雅人, 淵上剛志, 宗兼将之, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第40回分析化学中部夏期セミナー
  • [Presentation] In Vivo Stability Evaluation of Astatobenzene Derivatives Having Neighboring Substituents.2023

    • Author(s)
      S. Hirata, K. Mishiro, K. Washiyama, T. Fuchigami, M. Munekane, K. Takahashi, Y. Arano, S. Kinuya, K. Ogawa
    • Organizer
      36th Annual Congress of European Association of Nuclear Medicine (EANM2023)
  • [Presentation] Development of new bone-seeking radiolabeled compounds.2023

    • Author(s)
      K. Ogawa, K. Nishizawa, K. Mishiro, N. Effendi, T. Fuchigami, M. Munekane, K. Washiyama, S. Kinuya
    • Organizer
      36th Annual Congress of European Association of Nuclear Medicine (EANM2023)
  • [Presentation] オリゴγ-カルボキシグルタミン酸を輸送担体とした骨イメージングプローブ開発2023

    • Author(s)
      西澤康汰, 三代憲司, Nurmaya Effendi, 宗兼将之, 淵上剛志, 若林大志, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第20回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム(PPF2023)
  • [Presentation] がん指向性ペプチドのデルタグアニジンアナログの合成と評価2023

    • Author(s)
      那覇鈴奈, 三代憲司, 上野貴弘, 若林大志, 福井雅人, 淵上剛志, 宗兼将之, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第20回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム(PPF2023)
  • [Presentation] 腫瘍指向性および骨指向性分子を導入した多機能性放射性プローブの開発2023

    • Author(s)
      平田咲, 東拓馬, 三代憲司, 淵上剛志, 宗兼将之, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第35回バイオメディカル分析科学シンポジウム(BMAS2023)
  • [Presentation] 高精度がん診断のための蛍光ノイズを減弱させた金ナノ粒子型ラマンプローブ開発2023

    • Author(s)
      豐田悠暉, 淵上剛志, 宗兼将之, 三代憲司, 杉山博則, 松木篤, 小川数馬
    • Organizer
      第35回バイオメディカル分析科学シンポジウム(BMAS2023)
  • [Presentation] 温度応答性リポソームを利用したDNA標的型オージェ電子治療法の開発2023

    • Author(s)
      宗兼将之, Mohamed Elsaid, Nasr Elghobary, 三代憲司, 淵上剛志, 小川数馬
    • Organizer
      第39回日本DDS学会学術集会
  • [Presentation] 低い蛍光ノイズおよび高いラマンシグナルを有する金ナノ粒子型分子プローブの探索2023

    • Author(s)
      豐田悠暉, 淵上剛志, 宗兼将之, 三代憲司, 杉山博則, 松木篤, 小川数馬
    • Organizer
      第83回分析化学討論会
  • [Presentation] がん細胞膜表面の負電荷およびインテグリンを標的としたヘテロ二価分子プロ ーブの開発2023

    • Author(s)
      淵上剛志, 下昂平, 三代憲司, 宗兼将之, 若林大志, 絹谷清剛, 小川数馬
    • Organizer
      第44回 生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [Remarks] 金沢大学薬学 臨床分析科学 研究室

    • URL

      https://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~bunseki/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 放射性同位体標識診療薬剤2023

    • Inventor(s)
      小川数馬, 三代憲司, 越後拓亮, 淵上剛志, 宗兼将之
    • Industrial Property Rights Holder
      小川数馬, 三代憲司, 越後拓亮, 淵上剛志, 宗兼将之
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2023-170410
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 放射性同位体標識診療薬剤2023

    • Inventor(s)
      小川数馬, 三代憲司, 平田咲, 淵上剛志, 宗兼将之
    • Industrial Property Rights Holder
      小川数馬, 三代憲司, 平田咲, 淵上剛志, 宗兼将之
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2023-170417

URL: 

Published: 2024-12-25  

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