2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of multivalent PET tracers for the early diagnosis of Alzheimer's disease
| Project/Area Number |
22H03034
|
|---|
| Allocation Type | Single-year Grants |
|---|
| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
|---|
Principal Investigator |
加藤 孝一 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 ラジオアイソトープ管理室, 室長 (50382198)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐々木 要 東邦大学, 理学部, 准教授 (10611783)
皆川 栄子 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 モデル動物開発研究部, 特任室長 (20726252)
熊本 卓哉 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (50292678)
原田 龍一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (60735455)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2027-03-31
|
| Keywords | PET / マルチバレント / アルツハイマー病 / 早期診断 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
マルチバレントな分子は、複数の同じ機能を持つ特徴的な化学構造を一つの分子内に持ち、標的に対してモノバレントな分子では獲得できないような高い親和性や選択性を示す。複数の抗原－抗体反応によって貪食細胞が異物を特異的に除去する機構は、マルチバレント効果の良い例である。本研究では、マルチバレントな分子の特製を利用して、オリゴマーからプラークとなる初期段階の脳内のアミロイド類をPETで画像化し、より早い段階でADのリスクを検出するPETトレーサーの開発を研究の目的に定めている
われわれはこれまでに1H-トリアゾール誘導体がアミロイドβに対して高親和性を示すことを見出しているため、2022度はバイバレントなアミノフェニル-1H-トリアゾール誘導体を合成し、アミロイドβに対する結合親和性を評価した。その結果、いずれも化合物ともにアミロイドβに対して目指す高い親和性を示さなかったが、これらの化合物の中の比較では、アミノ基上のアルキル基が増える（＝疎水性が上がる）誘導体が弱いながらもアミロイドβに対して親和性を示した。また、2022度はバイバレントな分子設計を行うモノバレントな候補分子として、新たに2Hトリアゾール誘導体を合成した。
2Hトリアゾール誘導体がアミロイドβに対して高親和性を示した場合、本骨格についてもバイバレントな分子設計の一部に加えるとともに、PiB等で実績のあるベンゾチアゾール類もバイバレントの骨格に加え、新たな分子の合成を行い新規トレーサーを開発する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2022年度はバイバレントなアミノフェニル-1H-トリアゾール誘導体を6種類合成し、アミロイドβに対する結合親和性を評価しが、いずれも化合物ともにアミロイドβに対して目指す高い親和性を示さなかった。またバイバレントな分子設計を行う新たなモノバレント分子として、2Hトリアゾール誘導体を8種類合成した。その他にもベンゾチアゾール化合物の合成も行っている。このように化合物の合成は進んでいるものの、目的とするアミロイドβに対して高親和性を示す分子が得られていないためやや遅れていると判断した。
今後は結合親和性実験の結果をもとに、バイバレントな分子でアミロイドβに対する高親和性を示すために必要な分子特性を絞り込み、トレーサー候補化合物の設計・合成を行う。
|
| Strategy for Future Research Activity |
研究では、マルチバレントな分子の特製を利用して、オリゴマーからプラークとなる初期段階の脳内のアミロイド類をPETで画像化することを目的としているが、バイバレントなアミノフェニル-1H-トリアゾール誘導体のアミロイドβに対する結合親和性評価の結果から、予想されたことではあったが分子に疎水性部位が必要であることが判明した。そこでの分子構造の局所（末端あるいは中心部）に疎水性部位を組み込み、かつ親水性官能基を持つ化合物を設計・合成する。合成出来た新規化合物は申請計画に従った評価を行っていく予定である。
|
