Development of Plasmodium vivax vaccine effective both for protection and transmission blocking

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H03116
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 吉田 栄人 金沢大学, 薬学系, 教授 (10296121)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水上 浩明 自治医科大学, 医学部, 教授 (20311938) ; 伊従 光洋 武蔵野大学, 薬学部, 教授 (20608351) ; 山本 祐太朗 金沢大学, 薬学系, 博士研究員 (30895446) ; 小川 良平 富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (60334736)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 三日熱マラリア / ワクチン / ワクシニアウイルス / アデノ随伴ウイルス / 感染防御 / 伝播阻止

Outline of Annual Research Achievements

【研究目的】ワクシニアウイルスワクチン株LC16m8Dとアデノ随伴ウイルスAAVよりなる独自のワクチンプラットフォーム(LC16m8D/AAV)を技術基盤とし、三日熱ワクチンを開発する。三日熱マラリア原虫の感染防御・伝播阻止標的抗原遺伝子を導入したLC16m8D/AAVワクチンを作製。動物免疫-感染チャレンジ実験（マウスモデル）および感染者血液を用いた人工膜蚊吸血実験を実施し，3感染防御効果>90%、伝播阻止効果>90%の数値目標を設定する。さらに研究の発展型として、効果、コスト、デリバリーに優れた理想の熱帯熱・三日熱マラリア2価ワクチンも並行して開発する。感染地域の海外研究協力者が参加した臨床応用に向けての重要な意義があり，かつ持続可能な研究課題である。新興・再興感染症に対しても，汎用的な純国産ワクチンプラットフォームを提案する。

【研究成果】感染防御抗原PvCSP遺伝子及び伝播阻止抗原Pvs25遺伝子を導入したm8D/AAVワクチンを作製した。BALB/cマウスに2ドース異種プライムブースト法で免疫し、感染防御効果および伝播阻止効果を検証した。その結果、感染防御効果に関しては、PvCSP遺伝子置換組換えP. bergheiスポロゾイトチャレンジに対して、免疫１ヶ月後では100％、8ヶ月後でも60％と非常に高い感染防御効果を維持した。伝播阻止効果に関してもブラジルのPv患者血液を用いた蚊へのex vivo伝播阻止試験で >95%の高い伝播阻止効果が示された。2ドース接種にもかかわらず、PvCSP及びPvs25に対し高い抗体価 (>10E5)を8ヶ月間持続維持していた。加えて、三日熱マラリア原虫のスポロゾイト表面に存在するCSP (Circumsporozoite protein)の遺伝的多型が3種類（VK210、VK247、Pv-like）に効果的なユニバーサルワクチンの構築を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

三日熱ワクチンの感染防御・伝播阻止両効果についてP有効性をマウスモデルおよびブラジルの三日熱患者血液を用いた実験において立証した。その研究成果は2023年第78回日本寄生虫学会西日本支部会、日本薬学会北陸支部会（優秀発表賞受賞）および第93回日本寄生虫学会大会で発表した。

Strategy for Future Research Activity

今後は臨床試験に向けて非ヒト霊長類モデルを用いた安全性・有効性の評価を行う計画である。ブラジルではPv感染がマラリア感染の90%を占め、年間12万人以上の感染が報告されている。特にアマゾン地域ではPv感染対策・防疫の強化が切望されている。現在2国間交流事業を推進中であり、現地での国際共同研究を立案している。

Research Products

• [Journal Article] Comparison between neutralization capacity of antibodies elicited by COVID-19 natural infection and vaccination in Indonesia: A prospective cohort (2023)
  • Author(s): Sitti Nurisyah, Mitsuhiro Iyori, Ammar Abdurrahman Hasyim, Akihiko Sakamoto, Hinata Hashimoto, Kyouhei Yamagata, Saya Yamauchi, Khaeriah Amru, Kartika Hardianti Zainal, Irfan Idris, Shigeto Yoshida, Irawaty Djaharuddin, Din Syafruddin, Agussalim Bukhari, Puji Budi Setia Asih, Yenni Yusuf
  • Journal Title: Antibodies Volume: 12 Pages: 6-6
  • DOI: 10.3390/antib12030060
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 三日熱マラリアユニーバーサルワクチン開発（マウスモデル）-3種のPvCSP変異型アレルに対応- (2024)
  • Author(s): 矢坂 悠人、山本 祐太朗、水上 浩明、志田 壽利、伊從 光洋、吉田 栄人
  • Organizer: 第93回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] A Replication-Competent Vaccinia Virus LC16m8Δ2/AAV1-Based malaria vaccine versus RTS, S/AS01E in a Murine Model (2024)
  • Author(s): Hasyim Ammar Abdurrahman、Zainal Kartika Hardianti、山本 祐太朗、水野 哲志、大浦 祐人、岡橋 侑渡、林 久輝、高木 里菜、佐藤 侑奈、宮浦 茉奈、Rasyid Sani Hadiyan、伊從 光洋、水上 浩明、志田 壽利、吉田 栄人
  • Organizer: 第93回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] Development of Epitope-Lacking Transgenic Rodent Malaria Parasite as an Approach for Assessing Vaccine Mechanism of Protection (2024)
  • Author(s): Rasyid Sani Hadiyan、村井 駿介、奥山 竣介、吉田 涼翔、水野 哲志、山本 祐太朗、伊從 光洋、福本 晋也、水上 浩明、志田 壽利、吉田 栄人
  • Organizer: 第93回日本寄生虫学会大会
• [Presentation] 三日熱マラリア撲滅へ向けて -次世代型ウイルスベクター（LC16m8Δ/AAV）を用いた三日熱マラリアマルチステージワクチン開発研究- (2023)
  • Author(s): 仁和 空、山本 祐太朗、Fabbri Camila、片山 拓和、坂本 明彦、水上 浩明、志田 壽利、伊從 光洋、Lopes Stefanie、吉田 栄人
  • Organizer: 日本薬学会北陸支部第135回例会
• [Presentation] P. falciparum-P. vivax bivalent vaccine development using LC16m8Δ/AAV viral vectors platform achieves sterile protection and transmission blocking (2023)
  • Author(s): Yutaro Yamamoto, Camila Fabbri, Takuto Katayama, Tetushi Mizuno, Akihiko Sakamoto, Ammar Abdurrahman Hasyim, Shunsuke Okuyama, Sani Hadiyan Rasyid, Mitsuhiro Iyori, Hiroaki Mizukami, Hisatoshi Shida, StefanieLopes, Shigeto Yoshida
  • Organizer: ASTMH 2023 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Humoral immune responses to the central repeat region of PfCSP induced by a vial-vectored plasmodium falciparum vaccine play critical roles in protection in a murine model (2023)
  • Author(s): Shunsuke Okuyama, Yutaro Yamamoto, Shunsuke Murai, Mitsuhiro Iyori, Tetsushi Mizuno, Akihiko Sakamoto, Shinya Fukumoto, Hiroaki Mizukami, Hisatoshi Shida, Shigeto Yoshida
  • Organizer: ASTMH 2023 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新型コロナウイルスに対する2種のウイルスベクターワクチンを用いることによる相乗的な免疫応答の解析 (2023)
  • Author(s): 山形 恭平、坂本 明彦、橋本 ひなた、山内 彩椰、水野 哲志、小川 良平、三橋 慧吾、車 京儒、坪内 貴之、山本 祐太朗、伊從 光洋、水上 浩明、志田 壽利、吉田 栄人
  • Organizer: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] ワクシニアウイルスを用いたCOVID-19ワクチン（武漢型）におけるプロモーター・遺伝子挿入部位がワクチン効果に及ぼす影響 (2023)
  • Author(s): 橋本 ひなた、山内 彩椰、坂本 明彦、山形 恭平、水野 哲志、小川 良平、三橋 慧吾、車 京儒、坪内 貴之、山本 祐太朗、伊從 光洋、志田 壽利、吉田 栄人
  • Organizer: 第70回日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] A Head-to-Head comparative study of the LC16m8Δ/AAV vaccine versus RTS,S/AS01E vaccine in murine models (2023)
  • Author(s): Zainal Kartika Hardianti、Hasyim Ammar Abdurrahman、山本 祐太朗、大浦 祐人、岡橋 侑渡、林 久輝、高木 里菜、佐藤 侑奈、宮浦 茉奈、Rasyid Sani Hadiyan、伊從 光洋、水上 浩明、志田 壽利、吉田 栄人
  • Organizer: 第78回日本寄生虫学会西日本支部大会
• [Presentation] 汎用的・持続可能な感染防御と伝播阻止効果を発揮する三日熱マラリアワクチンの開発 (2023)
  • Author(s): 仁和 空、山本 祐太朗、Fabbri Camila、片山 拓和、坂本 明彦、水上 浩明、志田 壽利、伊従 光洋、Lopes Stefanie Costa Pinto、吉田 栄人
  • Organizer: 第78回日本寄生虫学会西日本支部大会
• [Presentation] 熱帯熱マラリアワクチンLC16m8Δ/AAVの感染防御メカニズムの解析 (2023)
  • Author(s): 奥山 竣介、山本 祐太朗、村井 駿介、水野 哲志、佐藤 侑奈、伊從 光洋、福本 晋也、水上 浩明、志田 壽利、吉田 栄人
  • Organizer: 第78回日本寄生虫学会西日本支部大会
• [Presentation] Conquering Plasmodium vivax: LC16m8Δ/AAV Vaccine Strategy on Protection and Transmission-Blockade (2023)
  • Author(s): Yutaro Yamamoto, Camila Fabbri, Takuto Katayama, Sora Niwa, Tetushi Mizuno, Akihiko Sakamoto, Ammar Abdurrahman, Sani Hadiyan Rasyid, Mitsuhiro Iyori, Hiroaki Mizukami, Hisatoshi Shida, Stefanie Lopes, Shigeto Yoshida
  • Organizer: 第21回松山国際学術シンポジウム ＆ PRiME 共同研究発表会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Evaluation of Multistage Malaria Vaccine Using Transgenic Epitope-Deficient Rodent Malaria Parasite as a Tool for Assessing Mechanism of Protection (2023)
  • Author(s): Sani Hadiyan Rasyid, Okuyama Shunsuke, Shunsuke Murai, Tetsushi Mizuno, Yutaro Yamamoto, Mitsuhiro Iyori, Shinya Fukumoto, Hiroaki Mizukami, Hisatoshi Shida, Shigeto Yoshida
  • Organizer: 第21回松山国際学術シンポジウム ＆ PRiME 共同研究発表会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] AAV1 and AAV5 as a malaria booster vaccine following priming with LC16m8Δ (2023)
  • Author(s): Ammar A. Hasyim, Mitsuhiro Iyori, Tetsushi Mizuno, Yu-ichi Abe, Iroha Yamagoshi, Yenni Yusuf, Intan Syafira, Akihiko Sakamoto, Yutaro Yamamoto, Hiroaki Mizukami, Hisatoshi Shida, and Shigeto Yoshida
  • Organizer: 第21回松山国際学術シンポジウム ＆ PRiME 共同研究発表会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] LC16m8Δ2/AAV1ウイルスプラットフォームを基盤とした熱帯熱および三日熱マラリアに対する乳幼児用マルチステージ2価ワクチンの開発研究 (2023)
  • Author(s): 山本 祐太朗、片山 拓和、Fabbri Camila、水野 哲志、坂本 明彦、伊從 光洋、水上 浩明、志田 壽利、Lopes Stefanie Costa Pinto、吉田 栄人
  • Organizer: 第29回分子寄生虫学ワークショップ／第19回分子寄生虫・マラリア研究フォーラム
• [Presentation] ワクシニアウイルスLC16m8Δ2株をもとにしたワクチンの開発 (2023)
  • Author(s): 坂本 明彦、橋本 ひなた、大澤 弘明、山内 彩椰、水野 哲志、山形 恭平、三橋 慧吾、車 京儒、坪内 貴之、小川 良平、伊從 光洋、志田 壽利、吉田 栄人
  • Organizer: 第1回新型コロナウイルス研究集会
• [Presentation] P. falciparum- P.vivax bivalent vaccine development using LC16m8Δ/AAV viral vectors platform (2023)
  • Author(s): Yutaro Yamamoto, Camila Fabbri, Takuto Katayama, Tetushi Mizuno, Akihiko Sakamoto, Ammar Abdurrahman Hasyim, Shunsuke Murai, Sani Hadiyan Rasyid, Mitsuhiro Iyori, Hiroaki Mizukami, Hisatoshi Shida, Stefanie Lopes, Shigeto Yoshida
  • Organizer: BioMalPar XVIII: biology and pathology of the malaria parasite
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protective efficacy of viral-vectored P. falciparum vaccine against mutated parasites in a murine model (2023)
  • Author(s): Shunsuke Murai, Yutaro Yamamoto, Shunsuke Okuyama, Wakaba Kanayama, Tetushi Mizuno,Akihiko Sakamoto, Mitsuhiro Iyori, Shinya Fukumoto, Shigeto Yoshida
  • Organizer: BioMalPar XVIII: biology and pathology of the malaria parasite
  • Int'l Joint Research