Role of Ketone bodies in glucose and lipid metabolism

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H03128
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: 前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 非常勤講師 (00209363)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: ケトン体 / 老化 / 糖尿病 / 絶食

Outline of Annual Research Achievements

①ケトン体が寿命に及ぼす影響：全身のケトン体合成律速酵素Hmgcs2の欠損 (Hmgcs2-KO)、ケトン体前駆物質1,3-ブタンジオール（1,3-BD）の経口投与、低炭水化物ケトジェニック食（LCKD）がマウス生存率に及ぼす影響を検討した。Hmgcs2-KOは、青年期と中年期のマウス死亡率に影響を与えず、老年期の死亡率を上昇させた。Hmgcs2-KOマウスの血中ケトン体濃度は生涯低値であり、その寿命短縮は青年期からの1,3-BD投与によりキャンセルされた。さらに、青年期からの1,3-BD投与、LCKDが野生型マウスでも寿命延長をもたらすかを検証した結果、LCKD群マウスは、中年期以降に体重と血糖値の急激な減少を伴い、老齢期に高い死亡率を示した。一方、高齢野生型マウスに1,3-BD食、LCKDを投与した結果、1,3-BD食は高齢マウスの生存率を上昇させる一方で、LCKDは有意に死亡率を上昇させた。内因性ケトン体産生は、哺乳類の長期生存に重要な役割を果たすこと、ケトン体補充は健康寿命に影響を及ぼすが、その投与方法や健康状態より諸刃の剣として作用することが明らかとなった。
②膵臓β細胞にはケトン体利用の律速酵素Oxct1が強発現するため、β細胞特異的Oxct1欠損マウスを作製した。今後このマウスの機能解析を行う。
③小腸では絶食時のケトン体産生律速酵素Hmgcs2発現が増強するため、小腸特異的Hmgcs2欠損マウスを作製した。今後このマウスの機能解析を行う。
④ケトン体とmTORC1シグナルの解析を行うため、各臓器（腎臓、肝臓、膵臓、筋肉）特異的TSC1欠損マウスを作製し、各臓器でmTORC1シグナルが活性化するマウスを作製した。今後これらのマウスにケトン体投与を行い、表現系を解析する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定していた各モデルマウスの表現系解析、次年度に向けたモデルマウスの作製は順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

①ケトン体とmTORC1シグナルの解析：間欠的絶食によりケトン体上昇や、ケトン体前駆物質である1,3-butanediolが各臓器でのmTORC1過剰（TSC1欠損）に伴う表現系を抑制しえるかを検討する。各臓器の表現系解析は、既報の臓器特異的TSC1欠損マウスで見られた表現系を参考に行う。
②作製した臓器特異的Hmgcs2欠損マウス、並びに、臓器特異的Oxct1欠損マウスを24時間絶食や糖尿病モデルとし、各臓器での表現系を解析する。
③絶食でHmgcs2あるいはOxct1の発現変化が見られた臓器（肝臓、腎臓、膵ラ氏島、小腸）におけるSingle cell RNA-seq解析を行い、絶食でケトン体代謝が変わる細胞群を同定する。
④組織特異的Hmgcs2発現(Knock-in)マウスの作製を進め、完成次第その表現系解析を進める。

Research Products

• [Journal Article] Ketone bodies: A double-edged sword for mammalian life span. (2023)
  • Author(s): Tomita I, Tsuruta H, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Kuwagata S, Tanaka-Sasaki Y, Chin-Kanasaki M, Fujita Y, Nishi E, Katagiri H, Maegawa H, Kume S.
  • Journal Title: Aging Cell Volume: AOP Pages: e13833
  • DOI: 10.1111/acel.13833.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ケトン体による哺乳類の健康寿命延長効果の検討 (2022)
  • Author(s): 富田 一聖, 霍田 裕明, 山原 真子, 吉林 護, 桑形 尚吾, 山原 康佑, 田中 裕紀, 前川 聡, 藤田 征弘, 久米 真司
  • Organizer: 第37回日本糖尿病合併症学会
• [Presentation] 腸管における局所ケトン体産生の役割の解明 (2022)
  • Author(s): 川原 良介, 藤田 征弘, 柳町 剛司, 楠井 進之介, 西村 公宏, 井田 昌吾, 佐藤 大介, 久米 真司, 森野 勝太郎, 卯木 智, 前川 聡
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会