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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of glucose metabolism by SIRT7

Research Project

Project/Area Number 22H03129
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

山縣 和也  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (70324770)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 津山 友徳  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
吉澤 達也  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (40313530)
佐藤 叔史  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (90622598)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
KeywordsSIRT7 / サーチュイン / 糖新生
Outline of Annual Research Achievements

サーチュイン(哺乳類ではSIRT1-SIRT7の7種類が存在)はNAD依存性の脱アセチル化酵素であり、代謝やストレス応答、DNA修復、炎症、老化などの制御に関与しているが、SIRT7の代謝作用については不明な点が多い。申請者はSIRT7が肝臓における脂質代謝の制御(Cell Metabolism 2014)や骨代謝(Nat. Commun 2018)に関与していることを明らかにしてきたが、SIRT7の肝糖代謝における意義は不明である。
そこで申請者は肝臓特異的なSIRT7ノックアウト(KO)マウスを作製し、肝糖代謝における役割について検討を行った。その結果、SIRT7 KOマウスの肝臓では糖新生の律速酵素であるPEPCKやG6Paseの遺伝子発現が低下しており、ピルビン酸負荷による血糖の上昇が軽度であることが判明した。SIRT1やSIRT6は糖新生を抑制することが報告されているが、本研究で得られた新知見はSIRT7が糖新生促進的に働くことを示している。次にSIRT7による糖新生促進の分子メカニズムを解明するためにSIRT7結合タンパク質の網羅的な探索を行ったところ、糖新生抑制的に働く転写抑制因子NFIL3を同定することに成功した。NFIL3はcAMP応答配列に結合するbZip型転写抑制因子であり、PEPCKやG6Paseの遺伝子発現を抑制することで糖新生を減弱することが報告されている。SIRT7がNFIL3を脱アセチル化することも確認できたことから、SIRT7はNFIL3を脱アセチル化することでその活性を阻害することで糖新生を抑制する可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画通りに、SIRT7が糖新生を制御することを明らかにし、その分子メカニズムには転写抑制因子であるNFIL3が関与していることを同定することができた。

Strategy for Future Research Activity

現在、SIRT7により脱アセチル化されるNFIL3のアミノ酸(リシン残基)の同定を行っている。修飾アミノ酸の決定後、リシンをアルギニンおよびグルタミンに変換した変異体NFIL3を作製し、その機能について検討を行う。

  • Research Products

    (16 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results) Presentation (8 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Max-Planck-Institute(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      Max-Planck-Institute
  • [Int'l Joint Research] 山東大学(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      山東大学
  • [Journal Article] Roles of β-Cell Hypoxia in the Progression of Type 2 Diabetes2024

    • Author(s)
      Yamagata Kazuya、Tsuyama Tomonori、Sato Yoshifumi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 25 Pages: 4186~4186

    • DOI

      10.3390/ijms25084186

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] <scp>YAP</scp>/<scp>BRD4</scp>‐controlled <scp>ROR1</scp> promotes tumor‐initiating cells and hyperproliferation in pancreatic cancer2023

    • Author(s)
      Yamazaki Masaya、Hino Shinjiro、Usuki Shingo、Miyazaki Yoshihiro、Oda Tatsuya、Nakao Mitsuyoshi、Ito Takaaki、Yamagata Kazuya
    • Journal Title

      The EMBO Journal

      Volume: 42 Pages: e112614

    • DOI

      10.15252/embj.2022112614

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hypoxia causes pancreatic β‐cell dysfunction and impairs insulin secretion by activating the transcriptional repressor BHLHE402023

    • Author(s)
      Tsuyama Tomonori、Sato Yoshifumi、Yoshizawa Tatsuya、Matsuoka Takaaki、Yamagata Kazuya
    • Journal Title

      EMBO reports

      Volume: 24 Pages: e56227

    • DOI

      10.15252/embr.202256227

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] NAD+ salvage governs mitochondrial metabolism, invigorating natural killer cell antitumor immunity2023

    • Author(s)
      Guo Xiaowei、Tan Siyu、Wang Tixiao、Sun Renhui、Li Shuangjie、Tian Panpan、Li Mengzhen、Wang Yuzhen、Zhang Yankun、Yan Yuchuan、Dong Zhaoru、Yan Lunjie、Yue Xuetian、Wu Zhuanchang、Li Chunyang、Yamagata Kazuya、Gao Lifen、Ma Chunhong、Li Tao、Liang Xiaohong
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: 78 Pages: 468~485

    • DOI

      10.1002/hep.32658

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Emerging Role of SIRT7 in Glucose and Lipid Metabolism2023

    • Author(s)
      Yamagata Kazuya、Mizumoto Tomoya、Yoshizawa Tatsuya
    • Journal Title

      Cells

      Volume: 13 Pages: 48~48

    • DOI

      10.3390/cells13010048

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 日本人の加齢による2型糖尿病発症機序の解明(合志スタディ)2023

    • Author(s)
      羽根田昌樹、福田一起、宮川克俊、清原由紀夫、古賀荒太郎、水流添 覚、古川昇、津山友徳、阪口雅司、瀬ノ口隆文、松村剛、山縣和也、荒木栄一
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] 低酸素誘導性インスリン分泌不全の分子機構の解明2023

    • Author(s)
      津山友徳、佐藤叔史、松岡孝昭、山縣和也
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
  • [Presentation] 膵β細胞における低酸素誘導因子ATF3の役割2023

    • Author(s)
      佐藤叔史、津山友徳、山縣和也
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
  • [Presentation] 脱アセチル化酵素SIRT7による肝糖新生制御機構の解明2023

    • Author(s)
      水本智也、佐藤叔史、津山友徳、山縣和也
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
  • [Presentation] 会長講演:糖尿病発症機構の解明を目指して2023

    • Author(s)
      山縣和也
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
    • Invited
  • [Presentation] 当院で定期健診を受けた糖尿病有病者の新規がん発生に関する研究2023

    • Author(s)
      本島寛之、園田実喜子、宮崎春美、高木優樹、大村和寛、蓑田理彦、松本さ月、荒木栄一、山縣和也
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
  • [Presentation] 経管栄養の実施により高血糖高浸透圧症候群を発症した症例2023

    • Author(s)
      大村和寛、本島寛之、高木優樹、蓑田理彦、荒木栄一、山縣和也
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
  • [Presentation] 加齢による2型糖尿病発症機序の解明、サルコペニア有病率の検討(合志スタディ)2023

    • Author(s)
      羽根田昌樹、前田沙梨恵、福田一起、宮川克俊、清原由紀夫、古賀荒太郎、阪口雅司、瀬ノ口隆文、松村剛、荒木栄一、山縣和也
    • Organizer
      第61回日本糖尿病学会九州地方会
  • [Remarks] 熊本大学 病態生化学講座

    • URL

      https://www.kumamoto-medbiochem.com/

URL: 

Published: 2024-12-25  

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