Elucidation of molecular pathogenesis and carcinogenesis in pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma using patient derived organoids

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H03164
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: 深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (20379845)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 近藤 英作 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30252951) ; 山辻 知樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40379730) ; 瀧川 奈義夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (60325107) ; 佐久間 哲史 広島大学, 統合生命科学研究科(理), 教授 (90711143)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: オルガノイド / 肺大細胞性神経内分泌癌

Outline of Annual Research Achievements

肺大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma: LCNEC）は肺癌の2～3%を占める予後不良癌であり、切除例でも5年生存率は40%程度に過ぎない。また同じく神経内分泌癌に属する小細胞癌と多くの臨床的特徴を共有しながら、その分子生物学的特徴は未だ不明な点が多い。特に癌化に直接関与する遺伝子の知見に乏しく、標的薬剤の開発は遅々としており、発生メカニズムの根幹に関わる研究が求められている。また希少疾患であるため、病態解明に必要な癌モデルが確立されておらず、基礎研究と治療法開発は遅れてきた。本研究は、患者由来 LCNECオルガノイドを用い、新しい分類に基づく小細胞癌治療法が応用できるか、また小細胞癌との間を画す遺伝子変異と転写因子は何か、さらに他組織を含む混合型LCNECの治療抵抗性メカニズムはどのようなものかを、それぞれ独立した検討項目として調べることで当該腫瘍の病態側面を明らかにすることを目的とする。
ゲノム解析結果からLCNECオルガノイドは、RB1の不活化変異を伴う小細胞癌型LCNECと、RB1野生型でCDKN2Aその他の変異を伴う非細胞癌型LCNECに分類された。さらに非細胞癌型LCNEC に対して、CDK4/6阻害剤は細胞周期停止による抗腫瘍効果を誘導し、RB1 statusをマーカーとする標的治療の可能性が示唆されている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

LCNECにおける特異的転写機構の解析に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

RB1 statusをマーカーとする標的治療の開発を進めるとともに、現在見出しているLCNECの転写因子のなかでより組織特異的なものを絞り込む。