遺伝的素因、生活習慣、腸内細菌叢の多面的解析に基づく前立腺癌の早期診断戦略の構築

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H03212
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野々村 祝夫 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30263263)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柴 知史 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (00797003) ; 山田 拓司 東京工業大学, 生命理工学院, 准教授 (10437262) ; 谷内田 真一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20359920) ; 松下 慎 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (40824785) ; 藤田 和利 近畿大学, 医学部, 准教授 (50636181) ; 波多野 浩士 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60762234) ; 岡田 随象 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70727411) ; 中村 昇太 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (90432434)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2026-03-31
• Keywords: prostate cancer / microbiome / metagenome analysis / metabolome analysis / GWAS / lifestyle

Outline of Annual Research Achievements

現在までに、大阪大学泌尿器科および近畿大学泌尿器科を受診し、前立腺生検を受けた患者166例（生検陰性61例、前立腺癌患者107名）の直腸スワブから腸内細菌DNAを抽出し、ショットガン解析を終了している。またその150名から採取した血液よりDNAを抽出しGWAS解析を終了した。また、これらの症例における生活習慣アンケートの取得を終えている。これまでに多症例の前立腺癌患者のGWAS解析の結果が報告されており、BBJ sumstats (EAS; Sakaue et al. 2022, case = 5,672, control = 84,660)およびPRACTICAL sumstats (EUR; Schumacher et al. 2018, case = 79,194, control = 61,112)のデータを用いて多遺伝子リスクスコア（polygenetic risk score (PRS)）を統計学的に作成した。
さらに、PRSと今回の166例のGWAS結果を用いて解析を行うと、有意にPRSは前立腺癌と関連を認めた。
一方、患者から得られた直腸スワブを用いて16sRNAシーケンスを実施した。先のPRSを用いて腸内細菌叢との関連解析を行ったところ、疾患特異性SNPと特定の腸内細菌叢には明確な相関を認めなかった。これはおそらく、サンプルサイズが小さいことに起因すると考え、さらに採取献体w数を増やすため、前記2施設意外にも5施設からのサンプル供与を頂くことにした。現在さらに症例登録数を増やしている。
興味深いことに、前立腺肥大の有無と腸内細菌叢には相関が認め、Firmicutes/ Bacteroidetes (F/B) 比が有意に前立腺肥大症の患者で高いことが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初目標としていた300例には達していないものの、生検受診者における腸内細菌叢の解析と、血液を用いたGWAS解析が行えた。GWAS解析に基づくpolygenic risk score (PRS) を作成したところ、PRSは前立腺癌と有意な相関を認めた。また、登録患者の生活習慣アンケートの取得も終了している。より研究結果の信憑性を上げるため、症例登録数の増加を図り、進めている。

Strategy for Future Research Activity

当初目的の300例には達していないまでも、GWASに基づくRPSと前立腺癌には、有意な相関を認めたが、肝腎の腸内細菌叢との相関を得るまでには至らなかったため、さらに症例を追加する必要があると考える。
全国、7施設（大阪大学泌尿器科、近畿大学泌尿器科にさらに5施設を加えて）で、前立腺生検受験者の直腸スワブと生活習慣アンケートの収集を行い、更なる解析を行うこととし、すでに症例を増やしつつある。目標症例数を1000例に設定した。

Research Products

• [Journal Article] Gut microbiome and prostate cancer. (2022)
  • Author(s): Fujita K, Matsushita M, Banno E, De Velasco MA, Hatano K, Nonomura N, Uemura H
  • Journal Title: Int J Urol Volume: 29 Pages: 793-798
  • DOI: 10.1111/iju.14894
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-fat diet promotes prostate cancer growth through histamine signaling. (2022)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Hatano K, Hayashi T, ・・・Morii E, Nonomura N.
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 15 Pages: 623-636
  • DOI: 10.1002/ijc.34028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomic Profiling of Prostate Cancer: An Updated Review (2022)
  • Author(s): Hatano K, Nonomura N.
  • Journal Title: World J Mens Health Volume: 40 Pages: 368-379
  • DOI: 10.5534/wjmh.210072
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Localization and potential role of prostate microbiota (2022)
  • Author(s): Okada K, Takezawa K, Tsujimura G, Imanaka T, Kuribayashi S, Ueda N, Hatano K, Fukuhara S, Kiuchi H, Fujita K, Motooka D, Nakamura S, Koyama Y, Shimada S, Nonomura N
  • Journal Title: Front Cell Infect Microbiol. Volume: 12 Pages: 1048319
  • DOI: 10.3389/fcimb.2022.1048319
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Connecting the Dots Between the Gut-IGF-1-Prostate Axis: A Role of IGF-1 in Prostate Carcinogenesis (2022)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Hatano K, De Velasco MA, Uemura H, Nonomura N.
  • Journal Title: Front Endocrinol (Lausanne) Volume: 13 Pages: 852382
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.852382
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Firmicutes in Gut Microbiota Correlate with Blood Testosterone Levels in Elderly Men (2022)
  • Author(s): Matsushita M, Fujita K, Motooka D, Hatano K, Hata J, Nishimoto M, Banno E, Takezawa K, Fukuhara S, Kiuchi H, Pan Y, Takao T, Tsujimura A, Yachida S, Nakamura S, Obara W, Uemura H, Nonomura N.
  • Journal Title: World J Mens Health Volume: 40 Pages: 517-525
  • DOI: 10.5534/wjmh.210190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 前立腺癌 アップデート2022 ―基礎研究から最新の臨床までー The role of gut microbiome in prostate cance (2022)
  • Author(s): 藤田 和利、松下 慎、波多野 浩士、デベラスコ マルコ、野々村祝夫、植村天受
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌叢由来 LPS はヒスタミン H1 受容体シグナル経路を介して前立腺癌増殖を促進する (2022)
  • Author(s): 藤田 和利、松下 慎、元岡 大祐、長谷 拓明、加藤 大悟、波多野浩士、河嶋 厚成、南 高文、デベラスコ マルコ、吉村 一宏、ネットー ジョージ、辻川 和丈、中村 昇太、森井 英一、植村 天受、野々村 祝夫
  • Organizer: 第81回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] 高脂肪食によるディスバイオシスが前立腺癌に及ぼす影響の解明 (2022)
  • Author(s): 松下 慎、藤田和利、林 拓自、香山尚子、元岡大祐、長谷拓明、山本顕生、植村俊彦、山道 岳、冨山栄輔、洪 陽子、加藤大悟、波多野浩士、河嶋厚成、植村元秀、野島 聡、今村亮一、辻川和丈、中村昇太、竹田 潔、森井英一、野々村祝夫
  • Organizer: 第37回前立腺シンポジウム
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いたマイクロバイオーム研究 (2022)
  • Author(s): 松下 慎、藤田和利、野々村祝夫
  • Organizer: 第37回前立腺シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] Investigation of the role of gut-prostate axis in prostate cancer development and progression (2022)
  • Author(s): Makoto Matsushita, Fujita Kazutoshi, Norio Nonomura
  • Organizer: Annual meeting of the American Urological Association
• [Presentation] Lipopolysaccharide from dysbiotic gut microbiota due to high-fat diet promotes inflammatory prostate cancer growth through histamine H1 receptor signaling (2022)
  • Author(s): Makoto Matsushita, Kazutoshi Fujita,Takuji Hayashi, Hisako Kayama, Daisuke Motooka, Hiroaki Hase, Toshihiro Uemura, Akinaru Yamamoto, Gaku Yamamichi, Eisuke Tomiyama, Yoko Koh, Taigo Kato, Koji Hatano, Atsunari Kawashima,・・・・Eiichi Morii, Norio
  • Organizer: Annual meeting of the American Urological Association