2022 Fiscal Year Annual Research Report
In situな尿路上皮がん免疫ゲノミクス多様性解析とリキッドバイオプシーの確立
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22H03217
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
田中 伸之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445244)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大家 基嗣 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (00213885)
小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 腫瘍内不均一性 / 多様性解析 / がん免疫ゲノミクス / 尿路上皮がん / リキッドバイオプシー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍免疫微小環境とゲノム不安定性の統合的に理解する「がん免疫ゲノミクス」は、がん免疫研究でポストがんゲノム時代の新しい潮流である。我々が試みる次世代シークエンス・がんイメージングの融合は、難治性尿路上皮がんにおいて立体的ながん多様性を単一細胞レベルで可視化し、がん免疫ゲノミクスビックデータに革新性を与える。すなわち、不均一ながん免疫ゲノミクスも、癌細胞をin situ (本来存在する場所)で再現することが可能でありる。最終的に我々は、先端のリキッドバイオプシー技術を用いて、世界初のがん免疫ゲノミクス超低侵襲バイオマーカーを、前向き研究で確立することを目標とする。
腫瘍組織内で、遺伝学的情報と空間トランスクリプトームを細胞レベルで追跡・融合することは、一人の人間の臓器間および臓器内に存在する複雑なクローン系譜を明らかにし、同一個体内でサブクローン毎に異なる免疫抑制環境がどのように構築・存在するかが「見て分かる」ようになると考える。初年度である令和４年度は、尿路上皮がん剖検組織を用いて、免疫療法後に生存するサブクローンと生息ニッチを細胞レベル・in situ (本来存在する場所)で明らかにした。空間トランスクリプトームとゲノムデータを融合し、最新のVisium 遺伝子発現解析上で標的サブクローンを同定するアルゴリズム構築を、Lasso 法を独自に派生させ成功した。この試みは、標的サブクローンのトランスクリプトーム解明に加えて、サブクローンの空間的位置が間質の不均一性にどのような影響を与えるかを明らかにすると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腫瘍免疫微小環境とゲノム不安定性の統合的理解は、Lasso 法を独自に派生させたアルゴリズム構築行うことで、Visium 遺伝子発現解析上で標的サブクローンのゲノムデータと空間トランスクリプトームデータの融合に成功した。この試みは、標的サブクローンのトランスクリプトーム解明に加えて、サブクローンの空間的位置が腫瘍間質にどのような影響を与えているかを解明する上で、大きな足掛かりになると考える。このような検討のボトルネックは、免疫治療下のバルク腫瘍組織の稀少性であるが、当教室の豊富な組織アーカイブからは類似検討に適した臨床サンプルの確保に成功しており、我々は豊富な臨床サンプルでさらに検討を進めたいと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
数字・文字列から成る「平面的な尿路上皮がん免疫ゲノミクス景観」を、空間解析を用いてin situ (本来存在する場所)で再現する試みは、先進的と考える。癌細胞の多様性や様々な免疫微小環境によって構築される間質の不均一性も、我々が提案するゲノムデータと空間的トランスクリプトームの融合で、初めてin situ (本来存在する場所)で可視化されると考える。この試みは、がん免疫ゲノミクスビックデータの「見て分かる」化を強く促し、シークエンスデータの新たな利活用を促すと考える。最終的に我々は、先端のリキッドバイオプシー技術を用いて、これら不均一ながん免疫ゲノミクスを超低侵襲バイオマーカーで予測することを目標にしており、リキッドバイオプシーの観点から、新規診断法の確立・基盤整備を進めたいと考える。
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