2023 Fiscal Year Annual Research Report
Failure of autophagy for the therapeutic target of preeclampsia
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22H03223
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
中島 彰俊 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (00436792)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島 友子 富山大学, 学術研究部医学系, 講師 (00377285)
小池 誠一 富山大学, 学術研究部工学系, 特命助教 (10431686)
津田 さやか 富山大学, 学術研究部医学系, 助教 (60839075)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | オートファジー / 妊娠高血圧症候群 / 胎盤形成不全 / リソソーム傷害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度報告したオートファジー抑制剤であるクロロキン（CQ）とBAFの違いを応用し、胎盤組織を用いたオートファジー抑制と臨床的マーカーであるsFlt1／Plgf比への影響を検討すべく実験系の確立に着手した。培養液・培養時間を含め種々の条件を検討する中で、妊娠高血圧症候群胎盤（HDP）組織に類似した条件では、オートファジー抑制がHO-1抑制を介して抗血管新生因子の促進に働く可能性が示唆された。さらに、細胞におけるオートファジー活性化を指標とした様々な薬剤処理を行い、昨年度は組織培養（正常組織およびHDP）におけるオートファジー活性化を誘導する薬剤処理によりsFlt1／Plgf比の改善が期待できる薬剤が見つかっている。
本年度は、この実験系および薬剤スクリーニング系を確立させ、組織におけるオートファジー抑制とsFlt1／Plgf比上昇メカニズムの解明、それらを応用した治療法開発を促進する基礎研究を加速させる。具体的には、Flt1発現の上昇から分泌促進に至るフローの中でのオートファジーの役割を明らかにし、他方ではオートファジー抑制がPlgf低下に関わる中心的因子を検討する予定である（以前の検討より、オートファジー不全胎盤ではPlgfのmRNA発現低下やオートファジー活性化因子TFEB低下は確認済みである）。更に、オートファジー活性化剤がFlt1発現抑制あるいは分泌抑制に関わるか？Plgf発現促進に関わるか？を細胞・組織を用いて明らかとすることを計画している。それにより臨床的に利用される病態理解とオートファジーの関係性が明らかとなる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
治療法に使用できる可能性がある薬剤が発見できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度も卵子老化とHDPリスクの関係を明らかにするラマン顕微鏡解析を実施する。共同研究者の小池は卵子の“加齢”を判断する方法を明らかにしてきており、今後も挑戦的な研究として継続する。最終的には、現在保険診療となった生殖医療時におけるHDPリスク卵子を選別し、HDP発症軽減に繋げていく。
今後は、本年度行う治療薬剤スクリーニング法を用いた治療法開発と共にオートファジー不全HDP発症予測法の確立を目指している。オートファジー不全による母体血清中物質やsFlt1／Plgf比を組み合わせることにより正確な治療介入時期を決定する取り組みを行なっていく。
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