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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanism of brain developmental abnormalities induced by nanoparticle: protein conformational abnormalities associated with surface interactions

Research Project

Project/Area Number 22H03335
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionTokyo University of Science, Yamaguchi

Principal Investigator

小野田 淳人  山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 講師 (70835389)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 梅澤 雅和  東京理科大学, 先進工学部機能デザイン工学科, 准教授 (60615277)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywordsナノ粒子 / PM2.5 / タンパク質 / 表面反応 / 神経変性疾患 / プロテオパチー / 構造変化 / 脳組織病理
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、微小粒子が脳機能異常を誘導する機序解明に向け、粒子と生体分子(特にタンパク質)との相互作用による異常構造化に注目し、異常構造化が誘発される生体分子の特徴や異常構造化を誘導する微小粒子の性質を見出すことを目標としている。本年は、生体分子と反応に重要な微小粒子の性質を明らかにするべく、様々な粒子を用意し、粒子径や粒径分布、表面電荷、表面の欠落構造などの物性を、電子顕微鏡による観察、元素分析、動的光散乱法、ラマン分光法などにより評価した。さらに、それらの粒子とアルブミン分子とを反応させ、その構造変化を赤外スペクトルや円偏光二色性 (CD) スペクトル測定などを用いて分析し、粒子ごとの違いを比較した。その結果、シリカ粒子は一次粒子径の小ささに比例して、構造変化が短時間で生じることが明らかになった。また、カーボンブラック粒子の場合、ラマン分光分析で炭素原子の欠落が確認される粒子でのみ、タンパク質二次構造の構造変化を誘発することが明らかになった。これらの結果は、粒子の曲率や表電荷がその構造変化に関与する可能性を示唆している。
さらに、粒子により構造の変化したタンパク質が脳組織や脳機能に与える影響を評価するべく、試験管内で微小粒子と反応させた粒子由来異常構造タンパク質を回収し、それを脳内に投与した後、そのタンパク質の脳内分布について評価した。その結果、粒子由来異常構造タンパク質は、投与直後から2時間の間に、脳実質組織の間に入りこみ、主に大脳皮質前頭前野や嗅球のミクログリアに、一部は脳境界型マクロファージの一種である髄膜マクロファージに、さらにごく一部はアストロサイトに取り込まれることが明らかになった。この結果から、微小粒子により構造の変化したタンパク質は、主にミクログリアに集積し、影響を与えている可能性が考えられ、ミクログリアに生じる変化を明らかにすることが今後の課題になる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究計画では、新型コロナウイルス感染症拡大に伴い、研究時間の減少や試薬輸送の遅延が懸念されたが、二年目終了時点までの目標であった、使用する微小粒子の収集と各種微小粒子の物性分析を完了させたうえ、それら複数種の粒子を用いた比較検証を終えることができた。当初は、様々な物性を持つ微小粒子とタンパク質の反応実験は最終年度まで継続して行う必要があると想定していたが、それを二年目の段階で完了できたことは、当初の計画を超える成果である。特に、物性に関してはラマン分光分析により、特定のカーボンブラック粒子には炭素原子の欠落が確認され、それがタンパク質構造変化に寄与していることを発見したことは、本研究の目的を達成するうえで重要な知見である。この知見を得られたこともまた、想定を超える成果を得た理由となる。さらに、動物への投与に関する実験では、二年目の段階で、粒子により異常構造化したタンパク質の脳内挙動の評価と、集積する細胞を同定させた。その結果を踏まえ、次年度に行う予定だった、微小粒子由来異常構造タンパク質が同定した細胞への影響評価に向けた検証も進めている。これもまた、当初の計画以上に研究が進展している理由となる。
海外を中心とした学外の研究者との交流や意見交換に関しては、これまで、新型コロナウイルス感染症拡大により自粛していた。しかし、今年度は拡大が終息したことを受けて、積極的に国内外の研究者と交流することができた。特に、英国Oxford大学に招待され、講演し、その時の聴衆であった先方の研究者に本研究課題の内容が高く評価されたことは想像を超える収穫であった。その結果、その研究者と共同研究をすることになった。研究の遂行のみならず、研究成果の発表等に関しても、当初の計画以上に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

第一に、微小粒子により構造の変化したタンパク質が集積する脳内の細胞(主にミクログリア)に生じる影響を明らかにする。特に、細胞内における異常構造タンパク質の処理と関連のある、ユビキチン-プロテアソーム系やオートファジー、小胞体ストレスに注目し、微小粒子由来異常構造タンパク質が、これらの機能に及ぼす影響について評価する。この実験系では、最初にミクログリアの培養細胞を用いて検証を進め、その結果に基づいて動物実験へと発展させる。動物を用いた解析では、まずミクログリアの病態変化を評価し、そのミクログリアの変化に伴って生じうる周囲の神経細胞への影響について明らかにする。
また、これまでの検証では入手の容易なアルブミン分子を用いて解析を進めてきたが、次年度は脳内で発現する生体分子の中でも特に、構造変化が生じると細胞毒性を誘発するタンパク質に注目し、微小粒子との反応性を評価する。現在、その絞り込みを完了させ、対象となるタンパク質分子の収集を行っている。その収集したタンパク質分子を微小粒子と反応させて、微小粒子由来異常構造タンパク質がミクログリアや神経細胞に及ぼす影響について培養細胞系で評価する。その後、同様に粒子由来異常構造タンパク質を動物の脳内に投与し、行動実験により脳機能の変化を評価する。とくに、脳内に蓄積する異常構造化タンパク質は、プロテオパチーに関連する認知機能異常を誘発するため、微小粒子由来異常構造タンパク質を脳内投与した後、長期的に飼育し、認知機能や空間把握などの脳機能の変化を行動試験により評価する。これらを踏まえ、タンパク質の異常構造化を誘導しやすい粒子の特性やその異常構造化したタンパク質が脳に及ぼす影響について明らかにする。

Remarks

科研費パンフレット2023「科研費の研究成果について」14-16ページ 2023年12月
「大気汚染と認知症:微小粒子状物質PM2.5は如何にして脳の老化を加速させるのか」日本科学振興協会JAAS 会いに行ける科学者フェス 2023年10月
文部科学白書コラム「イノベーションの芽を育む科研費」 令和4年度 文部科学白書 200-201ページ 2023年7月

  • Research Products

    (30 results)

All 2024 2023 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results) Presentation (18 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results) Remarks (3 results)

  • [Int'l Joint Research] エクス=マルセイユ大学(フランス)

    • Country Name
      FRANCE
    • Counterpart Institution
      エクス=マルセイユ大学
  • [Int'l Joint Research] オックスフォード大学(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      オックスフォード大学
  • [Journal Article] Measurement of Bisphenol A Diglycidyl Ether (BADGE), BADGE derivatives, and Bisphenol F Diglycidyl Ether (BFDGE) in Japanese infants with NICU hospitalization history2024

    • Author(s)
      Kuwamura Mami、Tanaka Kentaro、Onoda Atsuto、Taki Kentaro、Koriyama Chihaya、Kitagawa Kyoko、Kawamoto Toshihiro、Tsuji Mayumi
    • Journal Title

      BMC Pediatrics

      Volume: 24 Pages: 26

    • DOI

      10.1186/s12887-023-04493-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Systemic administration of clinical-grade multilineage-differentiating stress-enduring cells ameliorates hypoxic?ischemic brain injury in neonatal rats2023

    • Author(s)
      Ueda Kazuto、Sato Yoshiaki、Shimizu Shinobu、Suzuki Toshihiko、Onoda Atsuto、Miura Ryosuke、Go Shoji、Mimatsu Haruka、Kitase Yuma、Yamashita Yuta、Irie Keiichi、Tsuji Masahiro、Mishima Kenichi、Mizuno Masaaki、Takahashi Yoshiyuki、Dezawa Mari、Hayakawa Masahiro
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: 14958

    • DOI

      10.1038/s41598-023-41026-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Altered offspring neurodevelopment in an L-NAME-induced preeclampsia rat model2023

    • Author(s)
      Nakamura Noriyuki、Ushida Takafumi、Onoda Atsuto、Ueda Kazuto、Miura Ryosuke、Suzuki Toshihiko、Katsuki Satoru、Mizutani Hidesuke、Yoshida Kosuke、Tano Sho、Iitani Yukako、Imai Kenji、Hayakawa Masahiro、Kajiyama Hiroaki、Sato Yoshiaki、Kotani Tomomi
    • Journal Title

      Frontiers in Pediatrics

      Volume: 11 Pages: 1168173

    • DOI

      10.3389/fped.2023.1168173

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dedifferentiated fat cells administration ameliorates abnormal expressions of fatty acids metabolism-related protein expressions and intestinal tissue damage in experimental necrotizing enterocolitis2023

    • Author(s)
      Mimatsu Haruka、Onoda Atsuto (Co-first)、Kazama Tomohiko、Nishijima Koji、Shimoyama Yoshie、Go Shoji、Ueda Kazuto、Takahashi Yoshiyuki、Matsumoto Taro、Hayakawa Masahiro、Sato Yoshiaki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: 8266

    • DOI

      10.1038/s41598-023-34156-1

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Umbilical cord-derived mesenchymal stromal cell therapy to prevent the development of neurodevelopmental disorders related to low birth weight2023

    • Author(s)
      Tsuji Masahiro、Mukai Takeo、Sato Yoshiaki、Azuma Yasue、Yamamoto Saki、Cayetanot Florence、Bodineau Laurence、Onoda Atsuto、Nagamura-Inoue Tokiko、Coq Jacques-Olivier
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: 3841

    • DOI

      10.1038/s41598-023-30817-3

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Fetal growth restriction followed by early catch-up growth impairs pancreatic islet morphology in male rats2023

    • Author(s)
      Jabary Mahboba、Onoda Atsuto (Co-first)、Kitase Yuma、Ueda Kazuto、Mimatsu Haruka、Go Shoji、Miura Ryosuke、Tsuji Masahiro、Takahashi Yoshiyuki、Hayakawa Masahiro、Sato Yoshiaki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: 2732

    • DOI

      10.1038/s41598-023-28584-2

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] 胎児発育不全モデルの確立と膵臓の評価2023

    • Author(s)
      小野田 淳人
    • Journal Title

      Medical Science Digest

      Volume: 8 Pages: 431-435

  • [Presentation] 自閉症の遺伝的素因を持つマウスに対する炭素系微小粒子の妊娠期曝露が仔の脳発達に及ぼす影響2024

    • Author(s)
      小野田 淳人, 福 梨紗, 中川 直, 立花 研, 武田 健
    • Organizer
      日本薬学会年会
  • [Presentation] 乳児血清中からのビスフェノールAジグリシジルエーテル誘導体の検出2024

    • Author(s)
      小野田 淳人, 桑村 真美, 田中 健太郎, 瀧 健太郎, 郡山 千早, 田中 里枝, 立花 研, 武田 健, 川本 俊弘, 辻 真弓
    • Organizer
      日本衛生学会学術総会
  • [Presentation] Candidates of biomarkers for early detection of abnormal brain development induced by fetal growth restriction2024

    • Author(s)
      Atsuto Onoda
    • Organizer
      iPoPS2024
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 胎児発育不全に由来する脳発達の変化を早期に捉えるためのバイオマーカーの探索2024

    • Author(s)
      小野田淳人
    • Organizer
      新生児基礎・TR研究会
  • [Presentation] Early predictive biomarkers for abnormal brain development induced by fetal growth restriction2024

    • Author(s)
      Atsuto Onoda
    • Organizer
      Invited lecture in Oxford Univ.
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 粒子によるタンパク質異常構造化から脳を守る2023

    • Author(s)
      小野田淳人
    • Organizer
      創発の場
  • [Presentation] カーボンブラックナノ粒子が新生仔の脾臓に及ぼす影響:曝露時期による差異2023

    • Author(s)
      小野田 淳人, Yasser Said El-Sayed, 岡本 沙紀, 清水 隆平, 武田 健, 梅澤 雅和
    • Organizer
      第18回ナノ・バイオメディカル学会
  • [Presentation] 胎児発育不全による耐糖能異常と高栄養環境下での成育によるその増悪:モデル動物を用いた基礎的研究2023

    • Author(s)
      小野田淳人, 北瀬悠磨, 上田一仁, 辻雅弘, 早川昌弘, 佐藤義朗
    • Organizer
      第67回日本新生児成育医学会・学術集会
  • [Presentation] 新生児集中治療室への入院歴のある乳児からのエポキシ樹脂主成分の検出2023

    • Author(s)
      小野田 淳人, 桑村 真美, 田中 健太郎, 瀧 健太郎, 郡山 千早, 田中 里枝, 立花 研, 武田 健, 川本 俊弘, 辻 真弓
    • Organizer
      フォーラム2023 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [Presentation] 乳児からのエポキシ樹脂主成分の検出とそれが意味すること2023

    • Author(s)
      小野田淳人、辻真弓
    • Organizer
      エポキシ樹脂技術協会安全性委員会特別講演会
    • Invited
  • [Presentation] 環境汚染物質による脳の老化と神経変性疾患2023

    • Author(s)
      小野田淳人
    • Organizer
      創発事業シンポジウム「老化の多面的理解に向けた融合の場」
    • Invited
  • [Presentation] 超微小粒子は如何にして脳の老化を加速させるのか2023

    • Author(s)
      小野田淳人
    • Organizer
      創発事業「融合の場」
  • [Presentation] タンパク質網羅的発現解析が捉えたFGRの病態:神経学的障害と耐糖能異常2023

    • Author(s)
      小野田 淳人, Mahboba Jabary, 北瀬 悠磨, 上田 一仁, 辻 雅弘, 早川 昌弘, 佐藤 義朗
    • Organizer
      第59回日本周産期・新生児医学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Induction of histopathological abnormalities around brain blood vessels with denatured protein accumulation by maternal exposure to nanomaterials2023

    • Author(s)
      Atsuto Onoda, Masakazu Umezawa, Ken Tachibana, Ken Takeda
    • Organizer
      第50回日本毒性学会学術年会
  • [Presentation] 脳血管周囲病変に関わる長鎖ノンコーディングRNA(lincRNA)の機能探索2023

    • Author(s)
      板野凌大、江戸陽和、小野田淳人、梅澤雅和
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
  • [Presentation] アルブミンの二次構造に大気中微小粒子PM2.5が及ぼす影響2023

    • Author(s)
      梅澤雅和、宮本侑柊、坂口直哉、小野田淳人、石原康宏
    • Organizer
      第96回日本生化学会大会
  • [Presentation] 発達期の脳に及ぼすカフェインの作用機序2023

    • Author(s)
      梅澤雅和、小野田淳人
    • Organizer
      日本幼少児健康教育学会第42回大会(秋季:広島大会)
  • [Presentation] フッ化物ナノ粒子によるアミロイドβペプチドの二次構造及び凝集状態の変化と共存イオンの効果2023

    • Author(s)
      坂口直哉、Kaumbekova S、小野田淳人、板野凌大、Torkmahalleh MA、Shah D、梅澤雅和
    • Organizer
      第50回日本毒性学会学術年会
  • [Remarks] researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/_atsuto-onoda

  • [Remarks] 山口東京理科大学 教員紹介

    • URL

      https://www.socu.ac.jp/departments/faculty/atsuto-onoda.html

  • [Remarks] My website

    • URL

      https://www.atsuto-onoda.com/

URL: 

Published: 2024-12-25  

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