循環器疾患のサルコペニアとその対策としてのリハビリ法の開発・分子機構の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22H03457
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 中島 敏明 獨協医科大学, 医学部, 特任教授 (50227790)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小尾 正太郎 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (10734452) ; 安田 智洋 聖隷クリストファー大学, 看護学部, 教授 (20549604) ; 植松 梓 追手門学院大学, 社会学部, 准教授 (60613453) ; 福田 宏嗣 獨協医科大学, 医学部, 教授 (70526269) ; 豊田 茂 獨協医科大学, 医学部, 教授 (80332998) ; 柴崎 郁子 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (80438689) ; 狩野 豊 電気通信大学, 大学院情報理工学研究科, 教授 (90293133)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: sarcopenia / heat stress / waon therapy / Kaatsu training / skeletal muscle / micro RNA

Outline of Annual Research Achievements

臨床研究 1) 心血管疾患患者における軽負荷加圧トレーニング中の呼吸循環動態に及ぼす影響：軽負荷加圧トレーニングは，高負荷加圧なしよりも呼吸循環の変化が小さく，RPE が低いことから，身体的および主観的負担の少ないトレーニングであり，心臓リハビリにおいても安全なトレーニング方法になり得ると思われる. 2) 短期和温療法の血中adiponectin, 身体機能, BIA法による筋量に及ぼす効果：心不全で入院患者で，短期間（2週間）の和温療法を併用した. 血中adiponectin濃度は有意に低下したが，身体機能, 筋量には有意な変化はみられなかった. 3) 心大血管手術患者におけるサルコペニアの血中バイオマーカーとしてのGDF15の有用性：大動脈弁置換術を受けた女性患者（TAVIを含む）において, 術前の血清 GDF15濃度は, 健康な高齢者よりも有意に高く, サルコペニアの血清マーカーとなると思われた. また, GDF15 とミオスタチンのレベルから計算されたサルコペニア指数は, サルコペニア診断の有用なバイオマーカーとなると思われた.　基礎研究：1) マウス除神経モデルを用いた骨格筋肥大を誘導する温熱処置条件の検討: C57BL/6Jマウスの右座骨神経を切除したDEN群, 左座骨神経を切除せず皮膚を縫合したSham群を作成した. 1日1回の温熱刺激負荷2週間ではSham肢においてHEATで有意に筋湿重量が増加した．一方, DEN肢の筋湿重量は増加しなかった．さらに, このモデルで，遺伝子のarray解析を行った. 2倍以上増加した遺伝子は，1040遺伝子，0.5倍以下に低下した遺伝子は510個あった. KEGG pathway検索では, FOXOシグナル経路, autophagy, 細胞の老化などの生物学的機能に関与する遺伝子群が明らかとなった. また,網羅的なマイクロRNA解析では, miRNA-206などのマイクロRNAの変化が明らかとなり，現在, さらに解析中である.

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床研究及び基礎研究とも概ね順調に進展している.

Strategy for Future Research Activity

臨床研究（1）当院ハートセンターに入院中の患者で, 握力・歩行速度・筋量からサルコペニアの有無を評価し, サルコペニアと診断された患者に対し, 臨床研究をこれまで通り実施する. リハビリ法は, 血流制限下トレーニングと和温療法であり, 運動の困難な症例では, 電気刺激を用いる.
臨床研究（2）循環器疾患のサルコペニアのバイオマーカーの探索:サルコペニア及び高齢健常者の血液サンプルとともに, 心不全患者（HFrEF,　HFpEF）に対して血液採血を追加し, 循環器疾患のサルコペニアに関連する血液バイオマーカーを探索する.
基礎研究（1）ラットの実験的なin vivo 筋萎縮モデル（不活動モデルとしてマウスの神経を切除した除神経廃用モデル）を用いて, 今後も, 温熱負荷及び血流制限下の低強度電気刺激が筋萎縮に及ぼす有用性と分子的機序を検討する.
基礎研究（2）In vitroで骨格筋C2C12細胞を用いた検討：マウス骨格筋由来筋芽細胞（C2C12細胞）を用いて, 低酸素と温熱刺激による筋肥大とともに, 質的変化（筋線維型, 細胞接着や細胞外マトリックス, エネルギー代謝, オートファジー, apoptosisなどへの影響）についても検討する.

Research Products

• [Journal Article] Provocation and Localization of Arrhythmogenic Triggers from Persistent Left Superior Vena Cava in Patients with Atrial Fibrillation (2023)
  • Author(s): Minami Kentaro、Nakamura Kohki、Maeno Eiko、Iida Keitaro、Saito Ikuta、Masuyama Taiki、Kitagawa Yoshiyuki、Nakajima Toshiaki、Nakatani Yosuke、Naito Shigeto、Toyoda Shigeru、Chovanec Milan、Petru Jan、Skoda Jan、Kumagai Koji、Neuzil Petr
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 12 Pages: 1783～1783
  • DOI: 10.3390/jcm12051783
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Amputated Upper/Lower Limb Rehabilitation: Application of KAATSU Training (2022)
  • Author(s): Ishizaka Hayato、Nakajima Toshiaki、Fukuda Taira、Hirota Miki、Arakawa Takuya、Doolittle John、Munatones Steven、Hirose Ken、Yamasaki Motoshige、Oguri Atsushi、Mizushima Takashi、Toyoda Shigeru、Sato Yoshiaki
  • Journal Title: International Journal of KAATSU Training Research Volume: 18 Pages: 1～10
  • DOI: 10.3806/ijktr.18.1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Peripheral Cold Sensation in Patients with Chronic Heart Failure. (2022)
  • Author(s): Kayashima R, Abe S, Kono K, Ogata Y, Fukuoka T, Taneichi A, Kaneko K, Yamamoto M, Nakajima T, Toyoda S.
  • Journal Title: Dokkyo Medical Journal Volume: 1 Pages: 108 ～ 112
  • DOI: 10.51040/dkmj.1.2_108
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association between serum GDF-15, myostatin, and sarcopenia in cardiovascular surgery patients (2022)
  • Author(s): Nishikawa Riichi、Fukuda Taira、Haruyama Akiko、Shibasaki Ikuko、Yamaguchi Suomi、Arikawa Takuo、Obi Syotaro、Amano Hirohisa、Yagi Hiroshi、Sakuma Masashi、Abe Shichiro、Fukuda Hirotsugu、Toyoda Shigeru、Nakajima Toshiaki
  • Journal Title: IJC Heart & Vasculature Volume: 42 Pages: 101114～101114
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Serum and Adipose Dipeptidyl Peptidase 4 in Cardiovascular Surgery Patients: Influence of Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors. (2022)
  • Author(s): Shibasaki I, Nakajima T, Fukuda T, Hasegawa T, Ogawa H, Tsuchiya G, Takei Y, Tezuka M, Kato T, Kanazawa Y, Kano Y, Kuwata T, Ouchi M, Toyoda S, Aso Y, Fukuda H.
  • Journal Title: J Clin Med Volume: 11 Pages: 4333
  • DOI: 10.3390/jcm11154333
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relationship between the serum GDF-15 concentration and muscle function in female patients receiving aortic valve replacement (TAVR, SAVR): Comparison with healthy elderly female subjects (2022)
  • Author(s): Fukuda Taira、Nakajima Toshiaki、Yazawa Hiroko、Hirose Suguru、Yokomachi Jun、Kato Takashi、Nishikawa Riichi、Koshiji Nobuo、Tokura Michiaki、Nasuno Takahisa、Nishino Setsu、Obi Syotaro、Shibasaki Ikuko、Kanaya Tomoaki、Nakamura Fumitaka、Fukuda Hirotsugu、Abe Shichiro、Sakuma Masashi、Toyoda Shigeru
  • Journal Title: IJC Heart & Vasculature Volume: 40 Pages: 101032～101032
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101032
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of sarcopenia on hospital stay from post cardiac surgery to discharge (2022)
  • Author(s): Shibasaki Ikuko、Ouchi Motoshi、Fukuda Taira、Tsuchiya Go、Ogawa Hironaga、Takei Yusuke、Tezuka Masahiro、Kanazawa Yuta、Katayanagi Satoshi、Nozawa Naohiro、Mizushima Takashi、Toyoda Shigeru、Fukuda Hirotsugu、Nakajima Toshiaki
  • Journal Title: IJC Heart & Vasculature Volume: 39 Pages: 101003～101003
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2022.101003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 上下肢切断のリハビリテーション治療：加圧トレーニングの応用 (2022)
  • Author(s): 石坂勇人、中島敏明、廣田美槻、荒川拓也、John Doolittle、Steven Munatones、広瀬健、山崎元成、小栗淳、美津島隆、豊田茂、佐藤義昭
  • Journal Title: 日本加圧トレーニング学会雑誌 Volume: 12 Pages: 1-11
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Increased Neprilysin Expression Links Atrial Fibrotic Remodeling in Cardiovascular Surgery Patients. (2022)
  • Author(s): Toshiaki Nakajima T, Akiko Haruyama, Taira Fukuda, Kentarou Minami, Syotaro Obi, Shu Inami, Masashi Sakuma, Ikuko Shibasaki, Hirotsugu Fukuda, Shigeru Toyoda.
  • Organizer: The American Heart Association
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Usefulness of sarcopenia diagnosis using femoral anterior muscle thickness in patients with cardiovascular disease. (2022)
  • Author(s): Jun Yokomachi, Toshiaki Nakajima, Taira Fukuda, Suomi Yamaguchi, Hiroshi Yagi, Ikuko Shibasaki, Yuusuke Ugata, Masashi Sakuma, Shichiro Abe, Hirotsugu Fukuda, Hideo Fujita, Shigeru Toyoda.
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Increased Neprilysin Expression Links Atrial Fibrotic Remodeling in Cardiovascular Surgery Patients. (2022)
  • Author(s): Toshiaki Nakajima, Akiko Haruyama, Taira Fukuda, Kentaro Minami, Syotaro Obi, Shu Inami, Hirohisa Amano, Takuo Arikawa, Masashi Sakuma, Shichiro Abe, Ikuko Shibasaki, Hirotsugu Fukuda, Shigeru Toyoda
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Serum and Adipose Dipeptidyl Peptidase 4 in Cardiovascular Surgery Patients: Influence of Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors. (2022)
  • Author(s): Ikuko Shibasaki, Toshiaki Nakajima, Go Tsuchiya, Yusuke Takei, Takashi Kato, Yuuta Kanazawa, Shohei Yokoyama, Yasuyuki Kanno, Toshiyuki Kuwata, Shunsuke Saito, Shigeru Toyoda, Hirotsugu Fukuda.
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] Association between Serum GDF-15, Myostatin, and Sarcopenia in Cardiovascular Surgery Patients. (2022)
  • Author(s): Taira Fukuda, Riichi Nishikawa, Akiko Haruyama, Ikuko Shibasaki, Takuo Arikawa, Syotaro Obi, Hirohisa Amano, Hiroshi Yagi, Masashi Sakuma, Shichiro Abe, Hirotsugu Fukuda, Shigeru Toyoda, Toshiaki Nakajima
  • Organizer: 第86回日本循環器学会学術集会
• [Presentation] 慢性的な温熱刺激プロトコールと骨格筋適応の関係性 (2022)
  • Author(s): 池上諒，中島敏明，豊田茂，狩野豊
  • Organizer: 第77回日本体力医学会大会
• [Presentation] サルコペニアのマーカーとしてのGDF-15, ミオスタチンー心臓外科術前患者における検討― (2022)
  • Author(s): 西川理壱、中島敏明、福田平、春山亜希子、柴崎郁子、山口すおみ、有川拓男、小尾正太郎、天野裕久、八木博、佐久間理史、阿部七郎、福田宏嗣、豊田茂
  • Organizer: 第 59 回日本臨床生理学会総会
• [Presentation] 心臓血管外科手術患者の術前血清GDF-15、ミオスタチン濃度とサルコペニアとの関連について (2022)
  • Author(s): 福田平、西川理壱、春山亜希子、柴崎郁子、山口すおみ、八木博、福田宏嗣、豊田茂、中島敏明
  • Organizer: 第7回日本心臓リハビリテーション学会 関東甲信越支部地方会
• [Presentation] 心臓血管外科患者における血清GDF-15、ミオスタチンとサルコペニアとの関連についての検討. (2022)
  • Author(s): 西川理壱、中島敏明、福田平、春山亜希子、柴崎郁子、有川拓男、小尾正太郎、天野裕久、佐久間理吏、阿部七郎、福田宏嗣、井上晃男、豊田茂
  • Organizer: 第70回日本心臓病学会学術集会
• [Presentation] 慢性心不全患者における末梢の冷えと心不全重症度の関係 (2022)
  • Author(s): 茅島綾、阿部七郎、河野かおり、中島敏明、豊田茂
  • Organizer: 第70回日本心臓病学会学術集会
• [Presentation] 外来心臓リハビリテーション通院患者のABIと身体活動量との関係 (2022)
  • Author(s): 松本和久, 野澤直広, 水嶋優太、外山洋平、石坂勇人、神戸貴大、荒川智恵、高橋玲子、西川佳織、山口すおみ、中島敏明
  • Organizer: 第28回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
• [Presentation] COVID-19感染拡大に伴い外出頻度が減少した高齢者のフレイルと幸福度の関係 (2022)
  • Author(s): 外山洋平、佐藤真治、青野智也、綾部圭織、小倉里緒、藤森省吾、伊藤七海、中島敏明、景山剛
  • Organizer: 第28回日本心臓リハビリテーション学会学術集会